Svart buske (Cimicifuga racemosa) är ett icke-östrogent alternativ till hormonersättningsterapi

Hormonersättningsterapi (HRT) är fortfarande den effektivaste behandlingen av klimakteriesymtom, och ger också en viss hjälp för att förebygga osteoporos. Svåra eller allvarliga biverkningar begränsar dock dess användning. HRT har till exempel visat sig öka risken för bröstcancer, och i studien Women’s Health Initiative (WHI) ledde administreringen av en kombination av konjugerade östrogener med medroxyprogesteronacetat under mer än åtta år till en ökad risk för dödliga kardiovaskulära händelser, vilket ledde till att studien avbröts i förtid. Sådana händelser inträffar faktiskt bara när HRT påbörjas sent i postmenopausen, medan det i själva verket kan skydda mot kardiovaskulära sjukdomar när det påbörjas omedelbart i början av menopausen.

Kvinnor letar efter HRT-substitut för att lindra klimakteriska besvär, särskilt värmevallningar. De idealiska produkterna skulle inte vara östrogena i livmodern och i bröstkörteln och öka blodkoagulationen. Växtbaserade läkemedel erkänns alltmer som ett alternativ till hormoner och läkare och patienter är villiga att använda dem. Det finns också kliniska bevis för att utvalda växtbaserade läkemedelsprodukter kan ha positiva effekter på några av de tillstånd som är typiska för klimakteriet.

Fjärranöstasiatiska kvinnor, som traditionellt äter stora mängder soja, utvecklar bröstcancer mindre ofta än kaukasiska kvinnor: när japanska kvinnor emellertid migrerar till USA och ändrar sina kostvanor utvecklar deras kvinnliga barn bröstcancer i en frekvens som observeras i den kaukasiska befolkningen. Detta har gett upphov till tron att soja, möjligen på grund av de östrogena isoflavoner den innehåller, kan förebygga bröstcancer. Hos vuxna råttor minskade isoflavonet genistein den 7,12-dimetylbenz(a)antracen (DMBA)-inducerade bröstcancern med mer än 50 %, men endast när sojaisoflavonet administrerades vid peripubertal ålder. Författarna till dessa studier har föreslagit att tidiga händelser är avgörande för skydd mot cancer och detta har bekräftats i flera andra studier som också har belyst de underliggande molekylära mekanismerna . Det finns nu allt fler bevis för att detta även gäller för människor: Nya studier har visat att japanska flickor som flyttade till USA efter puberteten utvecklade betydligt färre bröstcancer än de som flyttade till USA före puberteten eller deras kaukasiska motsvarigheter .

Preparat av soja eller rödklöver som innehåller östrogena isoflavoner har undersökts intensivt, men i de flesta dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier som utfördes med de rekommenderade dagliga doserna på 50 mg isoflavoner hade dessa produkter ingen signifikant effekt på klimakteriska besvär, och inga benskyddande effekter kunde observeras . Vid denna dosering hade isoflavonerna inga effekter på bröstkörteln och livmodern; å andra sidan kan 3-4 gånger högre mängder av den rekommenderade dagliga dosen, som ofta används av kvinnor i hopp om att få bättre effekt, ha oönskade östrogena effekter.

Cimicifuga racemosa (black cohosh)

Nonhormonell behandling med naturläkemedel kan vara ett alternativ och Cimicifuga racemosa (CR; synonym: Actaea racemosa) är förmodligen det mest lovande tillgängliga alternativet. Dess kliniska effekt och säkerhet vid klimakteriska symtom har utvärderats i flera studier med huvudsakligen positiva resultat. Traditionellt har CR använts av indianer för att lindra muskel- och ledvärk, neuralgi, reumatoid artrit, menstruationskramper och mer allmänna gynekologiska besvär. CR har sitt ursprung i USA och odlas nu systematiskt i Europa. CR-extrakt har saluförts sedan 1956 i Tyskland och den vetenskapliga kunskapen om detta växtbaserade läkemedel har sammanfattats i flera monografier, bland annat och framför allt ESCOP-monografin , vilket ledde till att EMA:s kommitté för växtbaserade läkemedel offentliggjorde gemenskapens växtbaserade monografi om Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rhizoma . Preparat på marknaden för kosttillskott som innehåller asiatiska Cimicifuga-arter som aldrig har testats kliniskt och som kan innehålla helt andra föreningar omfattas inte av gemenskapsmonografin och kan inte anses likna CR-extrakten.

Cimicifuga racemosa har ingen östrogen aktivitet och binder inte till östrogenreceptorer (ER)

För nästan trettio år sedan beskrevs att ett isopropanoliskt extrakt av CR innehöll den östrogena isoflavonen formonononetin, men efterföljande studier på en mängd olika CR-extrakt bekräftade inte detta resultat. In silico, in vitro och in vivo djur och kliniska bevis, som huvudsakligen samlats in i experiment som utförts med det vattenhaltiga/etanoliska CR-extraktet BNO 1055*, tyder på att alla CR-extrakt som hittills testats inte innehåller några östrogena föreningar.

Östrogena föreningar bör binda till östrogenreceptorer (ER). Både ERα och ERß har klonats och använts i in vitro-bindningsstudier med BNO 1055 CR-extraktet . Ingen förening som ingick i extraktet band till rekombinant ERα eller ERß (fig. 1a, b).

Östrogena föreningar stimulerar proliferationen av östrogenmottagande humana bröstcarcinomceller. I MCF-7-karcinomcellinjen, den mest använda cellinjen med östrogenmottagande egenskaper, hämmas proliferationen snarare än stimuleras av ett isopropanoliskt extrakt av CR eller av BNO 1055 CR-extraktet (fig. 2). Mjölkkörtelvävnad och MCF-7-celler uttrycker aromataser som kan öka tillgången på östrogener i mjölkkörtlarna genom att aromatisera androgener till östrogener. Denna omvandling hämmades av ett etanoliskt CR-extrakt i MCF 7-celler , vilket skulle kunna tyda på vissa bröstcancerskyddande effekter av extraktet.

Effekter av CR i bröstkörteln och livmodern testades på ovariektomerade (ovx) råttor, en OECD-rekommenderad modell för studier av förmodat östrogena effekter . Djuren behandlades oralt med BNO 1055 CR-extraktet i 3 månader. Kontrolldjuren fick antingen sken- eller östrogenbehandling. Extraktet påverkade inte den lobuloalveolära och duktiga apparaten hos ovx-råttorna medan östradiol (E2) som innehöll föda resulterade i en massiv stimulering av lobuli och duktiga apparater (fig. 3a-f) . Sprague-Dawley-råttor som behandlats med DMBA utvecklade typiska brösttumörstrukturer som hämmades av oral administrering av ett isopropanoliskt CR-extrakt .

I en stor, 6-månaders, klinisk studie på kvinnor i tidig postmenopausal ålder påverkade BNO 1055 inte bröstkörteltätheten, som bestämdes med mammografi, eller endometrialtjocklek . Ett isopropanoliskt CR-extrakt som testades hos 65 kvinnor som genomgick mammografi och biopsier av bröstet med finnålsaspirationsbiopsier ökade inte mammografisk brösttäthet eller cellproliferation . I en prospektiv observationsstudie som utfördes på 50 bröstcancerpatienter som behandlades med tamoxifen minskade ett isopropanoliskt CR-extrakt som administrerades under sex månader avsevärt de psykovegetativa symtomen som mättes med Menopause Rating Scale (MRS) . En nyligen publicerad fall-kontrollstudie med 949 bröstcancerpatienter visade att användningen av flera preparat av svart kusja hade betydande skyddseffekter mot bröstcancer . Slutligen jämfördes effekterna av intag av 2,5 % triterpener från CR-extrakt med effekterna av ett extrakt som innehöll spår av triterpener och inga specifika östrogena effekter på bröstet observerades.

Den bevisning som hittills samlats in tyder därför på en skyddande snarare än en skadlig effekt på bröstkörteln.

Uterusvikten hos ovx-råttor ökar som svar på ett östrogen stimulus . I studier som utnyttjade denna djurmodell orsakade flera CR-extrakt inte någon ökning av livmodervikten . Uterus histologi och uttrycket av östrogenreglerade gener i livmodern förblev opåverkade, medan behandling med E2 utövade typiska östrogena effekter (fig. 4a, b) .

I en placebokontrollerad, klinisk studie hade BNO 1055 CR-extraktet inga effekter på livmoderslemhinnan, till skillnad från ett östrogenpreparat som stimulerade ökningen av livmoderslemhinnans tjocklek, mätt med vaginalt ultraljud . I den längsta kliniska säkerhetsstudien som någonsin genomförts med CR testades samma CR-preparat i ett år och endometriens säkerhet bedömdes genom histologisk utvärdering av vävnaden. Inga fall av endometrieavvikelser upptäcktes hos mer än 300 testade patienter .

Effektivitet av CR vid klimakteriska besvär

Ovariektomerade råttor drabbas av värmevallningar som uppträder lika ofta som LH-pulserna. Kapur et al. har visat att hudtemperaturen hos ovx-råttor ökar med jämna mellanrum (fig. 5) och som ett resultat av dessa pulser är den genomsnittliga hudtemperaturen hos ovx-råttor betydligt högre än hos intakta individer. Det är mycket troligt att den överaktiva pulsgeneratorn ger upphov till värmevallningar även hos ovx-råttor, på samma sätt som hos postmenopausala kvinnor. Det har visats att BNO 1055 CR-extraktet med vatten och etanol och ett isopropanoliskt CR-extrakt har en effekt på värmevallningar hos ovx-råttor. Ovx-råttor hade en högre hudtemperatur än djur som behandlades med BNO 1055 CR-extraktet (fig. 6). Man kan därför med säkerhet dra slutsatsen att CR-extrakt inte minskar värmevallningar hos ovx-råttor genom östrogena utan snarare genom icke-östrogena, neurotransmittorliknande substanser.

Kliniska studier

I flera kliniska studier har det rapporterats att extrakt av svart kohosta minskar värmevallningar. De flesta av dessa studier var dock öppna och okontrollerade eller använde för höga extraktdoser. Ett antal väl genomförda, dubbelblinda, placebokontrollerade studier har däremot visat på de positiva effekterna av extrakt från CR rhizomet på klimakteriska besvär.

För att undersöka olika klimakteriska symtom identifierades fjorton randomiserade, placebo- eller komparatorkontrollerade studier (tabellerna 1-3). Alla försök med preparat av europeiskt ursprung som enbart säljs på apotek gav positiva resultat, med statistiskt signifikant förbättring av klimakteriska besvär . I alla studier utom tre användes antingen ett isopropanoliskt eller ett vatten/etanoliskt extrakt av 40 mg av den torkade växtens rhizom (en mängd som motsvarar 4-8 mg torrt extrakt). Å andra sidan gav fyra studier (tre amerikanska och en australisk) med mycket högre extraktdoser (upp till 160 mg torrsubstans, motsvarande 1 600-3 200 mg av den torkade CR-rhizomen) negativa resultat. Resultaten av dessa försök kan tolkas mot bakgrund av de farmakodynamiska egenskaperna hos den inverterade U-formade dos-effektkurvan (IUSDEC) som är typiska för vissa farmakologiskt aktiva substanser, framför allt D2-receptorantagonister .

Därutöver, finns flera olika produkter med olika kvalitetsstandarder på marknaden och användningen av en produkt av låg kvalitet kan i hög grad påverka resultatet av en klinisk prövning. Till exempel analyserades analysprofilerna av 11 kommersiella CR-preparat som finns på den amerikanska marknaden med hjälp av högpresterande vätskekromatografi: mer än en tredjedel av dem uppvisade tecken på felaktig märkning och förfalskning och innehöll sannolikt andra odeklarerade arter än C. racemosa .

Tabell 1 innehåller tre studier som ytterligare understryker effekten av CR-extrakt. I en icke-kontrollerad studie på bröstcancerpatienter lindrades klimakteriska besvär framgångsrikt av ett CR-extrakt. De andra två studierna genomfördes i Ryssland. I en av dem behandlades 126 ooforektomerade kvinnor som led av kraftiga klimakteriska besvär med BNO 1055 CR-extraktet, medan 120 fick konventionell systemisk symtomatisk behandling (diuretika, lugnande medel) . Betydligt större gynnsamma effekter sågs i CR-gruppen än i kontrollgruppen.

Samma resultat erhölls i den andra studien som inkluderade överviktiga och feta patienter och rapporterade ytterligare gynnsamma effekter på ett antal metaboliska parametrar, inklusive fasteglukos och insulinresistens.

CR-effekter på värmevallningar

I alla däggdjur i reproduktivt tillstånd som hittills studerats stimulerar regelbundet förekommande Gonadotropinfrisättande hormonpulser (GnRH) hypofysen till en normal pulserande frisättning av luteiniserande hormon (LH); detta sker i närvaro av en normalt fungerande hypotalamisk GnRH-pulsgenerator. I avsaknad av östrogener, dvs. hos postmenopausala kvinnor eller hos ovx-råttor, är GnRH-pulsgeneratorn överaktiv. Detta resulterar i höga LH-pulser i serum och därför i betydligt högre gonadotropinnivåer i serum jämfört med dem som finns hos normala eller östrogenbehandlade individer. I det perimenopausala tillståndet upplever många kvinnor klimakteriska besvär, av vilka värmevallningarna är mest besvärande. Förekomsten av värmevallningar korrelerar i hög grad med LH-pulser i blodet , som är resultatet av en fasisk och synkron överaktivering av hypotalamiska GnRH-neuroner. Detta orsakar en pulserande GnRH-frisättning i de portalkärl som förbinder hypotalamus med den främre hypofysen. Överaktiviteten hos GnRH-pulsgeneratorn beror på en dysreglerad neurotransmittorfrisättning. En östrogenreglerad, samordnad frisättning av serotonin, γ-aminosmörsyra (GABA) och katekolaminer (dopamin, noradrenalin) i hypotalamus är av avgörande betydelse för förekomsten av pulserande LH-frisättning. Ovariektomi av råttor resulterar i den typiska pulserande LH-frisättning (fig. 7a, b) som också ses hos postmenopausala kvinnor, medan östradiol hämmar den .

Nyligen undersökte vi om BNO 1055 CR-extraktet innehåller substanser som binder receptorer för neurotransmittorer som är kända för att vara involverade i genereringen av värmevallningar (Wuttke och Seidlová-Wuttke, opublicerat). Vi kunde visa att BNO 1055 innehåller ämnen som binder till dopamin-, noradrenalin- och serotoninreceptorer (5-hydroxytryptamin: 5-HT) som isolerats från råtthjärnor (fig. 8a-c). Den serotoninerga substansen är sannolikt 5-metyl-serotonin, vars förekomst redan visats i ett CR-extrakt . Förutom dopaminerga, noradrenerga och serotoninerga ämnen innehåller det vatten/etanoliska BNO 1055 CR-extraktet GABAergiska föreningar. Kliniskt sett kan GABAergiska läkemedel, t.ex. gabapentin, och serotoninerga föreningar, t.ex. 5-HT-återupptagshämmaren fluoxetin, minska värmevallningar . Flera triterpener som isolerats från BNO 1055 har visat sig binda till GABA-receptorer, varför ämnen med neurotransmittorliknande egenskaper som finns i CR-extrakt åtminstone delvis kan vara orsaken till CR-extraktets effektivitet när det gäller att förebygga klimakteriska besvär. I avsaknad av östrogener eller under förhållanden med blockerade östrogenreceptorer, som vid tamoxifenbehandling, tycks frisättningen av dessa excitatoriska och hämmande neurotransmittorer vara överdriven och de spiller över på termo- och kardioreglerande hypotalamiska neuroner, vilket resulterar i värmevallningar och takykardiattacker hos många kvinnor i klimakteriet (Fig. 9a, b).

I en 6-månaders klinisk studie på 120 klimakteriepatienter där man jämförde serotoninåterupptagshämmaren fluoxetin med ett vattenhaltigt/etanoliskt CR-extrakt (120 patienter, 6 månader) minskade CR-extraktet 85 % av klimakteriebesvären enligt Kupperman Menopause Index, jämfört med 62 % i fluoxetingruppen; Fluoxetin var däremot, som förväntat, mer effektivt för att minska depressionen.

Hämning av serotoninåterupptag i neuroner ökar tillgängligheten av denna neurotransmittor i de synaptiska klyftorna. Blandade serotonin- och noradrenalin (NE)-återupptagshämmare, som ökar tillgängligheten av 5-HT och NE, och klonidin, en agonist av α2 NE-receptorn, visade sig vara effektiva för att minska klimakteriska besvär : på motsvarande sätt är den CR-avledda serotoninanalogin 5-metyl-serotonin troligen inblandad i minskningen av klimakteriska besvär, även om den mängd 5-metyl-serotonin som finns i den dagliga rekommenderade CR-dosen i sig självt kanske inte räcker till för att minska värmevallningar. Effekten av CR-extrakt för att minska klimakteriska besvär är sannolikt resultatet av en synergistisk effekt av alla neurotransmittormimetiska föreningar, t.ex. de strukturellt identifierade serotoninerga och GABAerga substanserna och ännu oidentifierade föreningar som binder till dopamin- och noradrenalinreceptorer.

Gemensamma biverkningar av CR-extrakt

I flera placebokontrollerade kliniska prövningar utvärderades de vanligaste biverkningarna som inträffade under behandling med de två ledande märkena av CR-preparat och de anges i tabellerna 4 och 5 (Osmers et al. ). Alla biverkningar, oavsett bedömning av kausalitet, listas för de 3 studierna i enlighet med deras förekomstfrekvens.

Med undantag för en möjlig påverkan på lipometabolismen, som hittills inte definitivt kunnat uteslutas, har inga vanliga biverkningar identifierats för Cimicifuga racemosa-preparat.

För några år sedan publicerades fallrapporter som pekade på möjliga hepatotoxiska effekter av CR-preparat. Av denna anledning sammankallades en expertpanel av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland) som ägde rum den 22 november 2004.) På grundval av en omfattande diskussion om de rapporterade fallen drar expertpanelen slutsatsen att det är osannolikt att CR-extrakt är hepatotoxiskt. Efter offentliggörandet av detta expertutlåtande har man i en utvärdering av de 30 rapporterna om levertoxicitet orsakad av svart kohosta kommit fram till att leverskador inte i något fall troligen eller säkert berodde på de misstänkta preparaten. Expertkommittén för kosttillskottsinformation beslutade dock på grundval av dessa uppgifter att preparat av svart kungsväxter bör märkas med en varningstext . Flera granskningar har dock visat att Cimicifuga racemosa-preparat är säkra. I en nyligen genomförd metaanalys utvärderades fem randomiserade, dubbelblinda och kontrollerade studier där inga negativa effekter på leverfunktionen rapporterades .

.