Tufted angioma (Nakagawas angioblastom, progressivt kapillärt hemangiom)

Tabell I.

Medicinsk behandling	Kirurgisk behandling	Fysiska metoder
Aspirin, dipyridamol eller ticlodipin-för symtom och prevention, Koagulopati/KMP
Systemiska kortikosteroider – framgångsrika i mindre än 10 % av tumörerna (för att faktiskt minska tumörmassan)	Kirurgiska åtgärder excision	Embolisering – ibland i kombination med kirurgi
Vinkristin		Pulserad färgämneslaser
Interferon alfa-2a-efter 1 års ålder, mindre risk för spastisk diplegi		Argonlaser
Topiska eller injicerade steroider- endast för symtom		Radioterapi – om risken överväger nyttan
Rapamycin (sirolimus), andra anti-angiogena, eller kemoterapi		Kryoterapi – vanligtvis inte effektivt

Optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna sjukdom

Sällsyntheten av TA gör att bevisen som ligger till grund för behandlingen är knapphändiga och mestadels anekdotiska till sin natur. Ofta är den bästa åtgärden för en patient ingen åtgärd alls, men behandlingen är ganska beroende av den kliniska situationen. Man måste ta hänsyn till lokalisering, tillväxtens snabbhet och status för koagulationsstudier när man väljer terapeutiskt tillvägagångssätt.

1. TA utan trombocytopeni eller koagulopati

I mindre tumörer, när det inte finns något intrång på vitala strukturer, inga funktionella problem och inga systemiska komplikationer, kan ett konservativt tillvägagångssätt vara lämpligt. Med vaksam väntan kan klinikern avgöra om TA spontant kommer att regrediera av sig självt, vilket har rapporterats inträffa i vissa fall.

Om mer aggressiv behandling verkar vara indicerad kan systemiska, kirurgiska eller andra fysiska modaliteter vara nödvändiga. Detta skulle vara analogt med situationen när en IH motiverar aggressiv behandling eftersom den orsakar okulära komplikationer, luftvägskomplikationer eller vanställande av ett kosmetiskt känsligt område, t.ex. mitt i ansiktet.

För lokaliserade lesioner föreslås tidig excision för att undvika expansion av lesionen och behovet av framtida systemisk behandling med medel som har visat varierande effekt och som inte är godartade i sina biverkningsprofiler. Tyvärr är återfall inte ovanligt efter excision.

Kryoterapi, elektrokauteri och strålbehandling har försökts i enskilda fall, med liten framgång och höga återfallsfrekvenser. Vid aggressiv tillväxt eller KMP kan embolisering av TA ibland vara effektiv, särskilt antingen preoperativt eller om lesionen är symtomatisk, men inte lämpar sig för kirurgisk resektion.

Pulserad färgämneslaser har använts med varierande resultat och är troligen mer effektiv för en liten ytlig TA. I ett rapporterat fall av en 7-åring med TA , resulterade fem behandlingar med en 585nm pulserad färgämneslaser, med en punktstorlek på 7 mm, en pulsbredd på 0,45 mikrosekunder och fluenser som ökade från 6,5-8 joule/cm2 i en märkbar ljusning av lesionen, minskad smärta och inget återfall på två år. En viss atrofisk ärrbildning uppstod vid dessa inställningar.

En artikel nämner framgångsrik ljusning och upplösning av TA hos en vuxen efter behandling med en argon-laser med avstämbar färgämne efter misslyckande med pulserad färgämneslaser; i en annan artikel beskrivs ett bra svar på intensivt pulserat ljus. Andra rapporter beskriver lesioner som behandlats med pulsad färgämneslaser utan framgång, sannolikt på grund av djupare involvering som inte var tillgänglig för laserbehandling.

Aspirin, vanligtvis i doser på 5 till 10 mg/kg/dag, har också varit effektivt och kan minska smärta, och i vissa fall svullnad i mjukvävnaden, vid KHE, även i avsaknad av laboratoriebevis för en koagulopati (figur 10). Det kan bidra till att förhindra trombocytfångst och KMP också.

Figur 10.

Obverkande biverkningar som blödning, gastrit och sällsynta anafylaktiska reaktioner måste beaktas. Hos pediatriska patienter är Reyes syndrom också ett problem. Detta syndrom, som involverar mitokondriell dysfunktion, leder till leversvikt, encefalopati och död i 30-40 % av fallen.

Det har vanligen rapporterats vid användning av högre doser (mycket mer än 5-10 mg/kg/dag) aspirin i samband med influensa eller varicella. Följaktligen bör barn som använder kronisk aspirinbehandling vaccineras mot varicella innan behandlingen inleds, få en årlig influensavaccination och noggrann övervakning under en influensaliknande sjukdom.

Om dessa försiktighetsåtgärder vidtas anser vi att risken för Reyes uppvägs av nyttan för de flesta patienter i denna miljö; prospektiva studier som utvärderar riskerna och nyttan med aspirin vid behandling av KHE eller andra vaskulära missbildningar har dock inte utförts i tillräckligt stor skala för att slutgiltigt kunna besvara denna fråga.

Rapporter om effekt med liknande trombocythämmande medel som ticlodipin (10 mg/kg/dag) tyder på att dessa reaktioner sannolikt är relaterade till en förbättring av den lokala trombocytavskiljningen snarare än en verklig minskning av lesionens storlek. Flera rapporter verkar tyda på att KMP i KHE ibland kan avvärjas eller till och med vändas med enbart trombocythämmande medel. Dipyridamol (1,5 mg/kg/dag) har också i vissa serier visat sig vara effektivt för att få upp trombocytnivåerna vid KMP.

Systemiska kortikosteroider har använts som behandling av TA med viss framgång. Liksom vid IH varierar de doser som används från 2 till 5 mg/kg/dag under behandlingens inledningsfas. Denna behandlingsmetod verkar vara mer framgångsrik i samband med koagulopati och/eller trombocytavskiljning och vid KMP än vid behandling av TA utan koagulopati. En varaktig minskning av tumörstorleken förekommer i mindre än 10 % av lesionerna med steroider.

Vinkristin har också rapporterats på fallrapportnivå som behandling av TA. Det har använts som monoterapi eller i kombination med steroider vid livshotande KMP. Det kan också användas i samband med excision för att förhindra återfall och krympa kvarvarande tumörbörda. Typisk dosering är 0,25 mg/kg/vecka i många veckor, beroende på respons. Venerisk access för indelning behövs vanligtvis för administrering av vincristin.

Om systemiska medel krävs för att krympa tumören är vincristin troligen ett bättre alternativ än IFN-alfa-2a hos barn under 1 år på grund av problemet med spastisk diplegi, som diskuteras nedan.

Interferon alfa-2a (IFN-alfa-2a) i en dos av 1 miljon internationella enheter/m2 hos barn och 1-3 miljoner internationella enheter (MU) subkutant hos vuxna, tre gånger i veckan, har ofta beskrivits som förstahandsvalet för systemisk behandling om lesioner inte är mottagliga för lokal excision. Den exakta mekanismen för detta läkemedel är okänd, men det verkar ha anti-angiogena egenskaper som hämmar endotelcellsproliferationen.

Interferon verkar stoppa proliferationen i vissa fall och har till och med lett till att tumören krympt i andra rapporter, men det finns också flera fallrapporter som beskriver TA som inte reagerar på denna behandling. Spastisk diplegi och motoriska störningar är en stor risk med interferonbehandling hos barn under ett års ålder.

I en metaanalys utvecklade 27 av 441 barn som behandlades med interferon alfa neuromotoriska komplikationer. Alla dessa barn var yngre än ett år. Även om mindre motoriska störningar vanligtvis korrigeras när behandlingen upphör, gör spastisk diplegi ofta inte det. Därför bör interferon endast övervägas i denna åldersgrupp (<1 år) om risken från tumören bedöms väga tyngre än risken för motoriska störningar/spastisk diplegi.

Om interferon används är en neurologisk grundbedömning och seriella undersökningar viktiga under interferonbehandlingen. Biverkningarna av interferonbehandlingen kan vara obehagliga hos äldre patienter. Vuxna rapporterar ofta influensaliknande symtom, huvudvärk, buksmärta, trötthet, illamående och svaghet. Interferonsvaret tycks inte korrelera med markörer för vaskulär proliferation som nivåer av grundläggande fibroblasttillväxtfaktor i urin.

Dosering, biverkningsprofiler och praktiska aspekter av att använda systemiska kortikosteroider, vincristin, interferon alfa-2a och andra systemiska medel diskuteras mer ingående i CDS Dermatologikapitelet som är ägnat åt KHE, eftersom de oftare är nödvändiga i denna miljö. Principerna för hantering av mycket stor extensiv TA (eller TA med KMP) är desamma som för stor extensiv KHE (eller KHE med KMP).

2. TA utan tromboktypeni men med kronisk låggradig koagulopati

Som diskuterats ovan kan TA ofta ha en låggradig typ av koagulation inom lesionen snarare än fullfjädrad KMP. Vi anser att detta kan bidra till associerade symtom och till och med förstoring av lesionen. Teoretiskt sett kan den remodellering som är förknippad med denna koagulopati till och med bidra till angiogenes och spridning av lesionen. Ledtrådar till detta är bland annat förhöjda D-dimerer och minskat fibrinogen, med låga normala eller något minskade trombocyter.

När TA uppträder i denna miljö kan aspirin ofta vara till hjälp för att vända koagulopatien och normalisera koagulationslaboratorieundersökningarna, och för att minska symtom och lesionens storlek eller fasthet. Detta kan åstadkommas med hjälp av 5-10 mg/kg/dag aspirin på kronisk basis.

Och även om Reyes syndrom är ett bekymmer hos yngre barn (särskilt i samband med influensa eller varicella) har dess sällsynthet och minskningen av varicellaincidensen på grund av vaccinering gjort oss mer bekväma med att nyttan ofta överväger risken för långtidsanvändning av aspirinbehandling i samband med vaskulära missbildningar. Naturligtvis måste denna beräkning göras individuellt för en viss patient, beroende på dennes kliniska situation.

Familjerna bör instrueras att avbryta behandlingen med aspirin om tecken och symtom på influensa, varicella eller (kanske) någon febril sjukdom uppträder; hyperkoagulabilitet kan dock förvärras i samband med sjukdom och dehydrering, så vikten av vätskedrivning under sjukdom bör betonas. Ticlodipin 10 mg/kg/dag är ett annat alternativ om det finns en kontraindikation för aspirin eller om ytterligare behandling krävs för att kontrollera koagulopati. Denna behandling, liksom aspirin, stör trombocytfunktionen.

3. TA med trombocytopeni och en konsumerande koagulopati (äkta KMP):

Behandlingen av äkta KMP är komplex och ligger utanför ramen för denna publikation. Hänvisa till kapitlet om KMP i Decision Support in Medicine för en diskussion om behandling av den akuta allvarliga trombocytavskiljning och konsumerande koagulopati som är involverad i KMP.

Det terapeutiska tillvägagångssättet diskuteras också mer detaljerat i CDS Dermatologikapitlet som är ägnat åt KHE. Detta beror på att denna situation är mycket vanligare i samband med KHE. De behandlingsprinciper som diskuteras i kapitlet om KHE är mycket tillämpliga på KMP vid TA.

Patienthantering

TA uppträder vanligtvis i tidig barndom, oftast i spädbarnsåldern. De flesta TA expanderar långsamt, på ett radiellt sätt, under en period av månader upp till 10 år och stabiliseras sedan. Vissa minskar långsamt i storlek och andra regredierar spontant. Därför är klinisk uppföljning av yttersta vikt för att karakterisera tillväxtens bana och förändringar i lesionens utseende. Fotografisk dokumentation kan vara till stor hjälp i detta avseende.

Om lesionen inte vanställer, växer snabbt eller orsakar komplikationer kan vaksam väntan vara ett lämpligt tillvägagångssätt för behandling; det åligger dock klinikern att varna föräldrar eller patienter för att tiden till regression vanligtvis inte är kort.

I en genomgång av spontant regredierande TA, regredierade den stora majoriteten av fallen (86 %) inte på mindre än 3 månader. Å andra sidan uppnådde nästan alla fall av regression som beskrivs i denna översikt fullständig regression på mindre än 2 år. Författarna (Ishikawa et al. 2005) rekommenderar därför att en lämplig väntetid för spontan regression kan vara mellan 6 månader och 2 år.

Frånvaron av storskaliga studier gör det svårt att förutsäga tidsförloppet för regression eller att identifiera definitiva egenskaper, platser eller beteendemässiga signaler som kan avgöra vilka TA som har större sannolikhet att regrediera spontant.

Om diagnosen ställs på en lesion i ett tidigt skede, storleken är liten och lesionen ligger i ett kosmetiskt känsligt område, eller om lesionen ligger i ett område som kan leda till funktionella problem i framtiden, skulle vi troligen rekommendera ett försök med pulsad diod- eller argonlaser för att försöka eliminera eller bromsa tillväxten av lesionen. Om detta misslyckas eller inte är tillgängligt kan man överväga kirurgisk excision, vid en tidig tidpunkt, för att undvika att behöva utföra större ingrepp senare, när full radiell tillväxt har inträffat.

Embolisering kan vara ett bra val för att krympa större tumörer före andra ingrepp; det är dock nästan alltid nödvändigt att kombinera embolisering med andra modaliteter för slutgiltig behandling.

Alla patienter med TA, särskilt de med symtom eller större lesioner, förtjänar screening för koagulopati, med koagulationsstudier för att vägleda hanteringen.

Föräldrar eller patienter bör särskilt varnas för tecken och symtom på KMP i en TA. Dessa inkluderar: snabb expansion av lesionen, akut ökning eller förändring av symtom (särskilt smärta) i lesionen, plötslig förändring av texturen med ökad fyllighet och fasthet i TA, och tecken på koagulopati såsom näsblod, utbredda blåmärken, blödande tandkött eller petekier på huden (inträffar vanligen när trombocytnivåerna sjunker under 10 000 per kubikmillimeter). KMP är en medicinsk nödsituation, och om dessa tecken eller symtom uppträder ska patienten utvärderas omedelbart.

Om TA inte är i ett kosmetiskt känsligt område, inte verkar ha potential för funktionsnedsättning (dvs. luftvägar, ögoninblandning eller annat), och föräldrarna eller patienten känner sig bekväma, är vaksam väntan med noggrann uppföljning helt lämplig, med aspirin eller ticlodipin för behandling av milda symtom som långsam svullnad eller mild koagulopati.

Topiska eller injektionssteroider (kenalog 10mg/ml) kan också vara effektiva för symtomkontroll i detta sammanhang, men enligt vår erfarenhet fungerar de inte lika bra som aspirin. Läsionens icke maligna natur och avsaknaden av progression till malignitet bör betonas för föräldrar eller patienter. Läsionens godartade beteende gör aggressiv behandling onödig om inte klinikerns hand tvingas av omständigheterna.

Hanteringen av TA är ofta komplex och multimodal. Om resursen finns tillgänglig rekommenderas därför utvärdering av patienten på en klinik för vaskulära anomalier med flera specialiteter. Detta gör det möjligt för experter inom medicinsk eller pediatrisk dermatologi, laser, interventionsradiologi, plastikkirurgi och andra relevanta specialiteter att konferera och skräddarsy den terapeutiska planen för denna mångfaldigt förekommande vaskulära tumör.

Ovanliga kliniska scenarier att ta hänsyn till vid patienthantering

Fall av eruptiv TA har rapporterats hos immunsupprimerade patienter. I två av dessa fall regredierade lesionerna spontant. Ett av dessa fall gällde en patient med Crohns sjukdom på azotioprin som försvann när han bytte till infliximab; det andra fallet inträffade hos en levertransplanterad patient som också var immunsupprimerad och hade spontan upplösning.

Det har också funnits sällsynta rapporter om multifokala presentationer hos spädbarn. Det har funnits ett litet antal fall av förvärvad TA i samband med graviditet, vilket har fått vissa att ifrågasätta östrogenets roll i proliferationen av dessa vaskulära lesioner (analogt med pyogena granulom vid graviditet). Dessutom har man rapporterat att satellitlesioner, precis som vid pyogena granulom, uppträder efter behandling med kirurgisk excision, kanske på grund av förändringar i cytokinmiljön.

Andra, ännu mindre vanliga, presentationer har beskrivits. En patient hade en TA associerad med icke-regressiv lipodystrophia centrifugalis abdominalis, en atrofi av buk- eller bröstväggen hos spädbarn. Utvecklingen av en TA inom en redan existerande nevus flammeus och portvinsfläck har också rapporterats.

TA och KHE befinner sig på ett spektrum, och det finns rapporter om biopsier som uppvisar drag av båda. De flesta forskare på området börjar tro att dessa två entiteter existerar på ett spektrum och kan till och med vara olika utvecklingsstadier av samma histopatologiska process. Det är känt att vissa lesioner kan omvandlas från TA till KHE eller vice versa. KMP har associerats med TA och KHE, vilket ytterligare kopplar samman de två entiteterna.

Vad finns det för bevis?

Okada, E, Tamura, A, Ishikawa, O, Miyachi, Y. ”Tufted angioma (angioblastoma): case report and review of 41 cases in the Japanese literature”. Clin Exp Dermatol. vol. 25. 2000. (En av de större fallserierna av denna sällsynta tumör. Artikeln ger en inblick i TA:s epidemiologi, morfologi och kliniska beteende.)

Ishikawa, K, Hatano, Y, Ichikawa, H, Hashimoto, H, Fujiwara, S. ”The spontaneous regression of tufted angioma. Ett fall av regression efter två återfall och en genomgång av 27 fall som rapporterats i litteraturen”. Dermatology. vol. 210. 2005. pp. 346-8. (Sammanfattar de tjugosju rapporterade fallen av TA med spontan regression. Huvudresultatet är att de flesta av dessa fall visade regression inom 6 månader till 2 år.)

Mahendran, R, White, SI, Clark, AH, Sheehan-Dare, RA. ”Response of childhood tufted angioma to the pulsed-dye laser”. J Am Acad Dermatol. vol. 47. 2002. 620-2. (Det har också rapporterats fall av misslyckad behandling med pulsed-dye laser och framgång med avstämbar argonlaser och intensivt pulserat ljus.)

Suarez, SM, Pensler, JM, Paller, AS. ”Respons på interferon alfa hos djupt tuftat angiom”. J Am Acad Dermatol. vol. 33. 1995. 124-6. (Den första rapporten om framgångsrik krympning av TA med interferon alfa. Det har funnits flera andra sedan dess men också några rapporter om misslyckande.)

Munn, SE, Jackson, JE, Jones, RR. ”Tufted haemangioma responding to high-dose systemic steroids: a case report and review of the literature”. Clin Exp Dermatol. vol. 19. 1994. pp. 511-4. (Diskuterar behandling av TA med systemiska steroider. Som diskuterats ovan kan dock det snabba svaret vara mer relaterat till behandling av trombocytavskiljningssyndromet än till faktisk tumörminskning.)

Ferrandiz-Pulido, C, Mollet, J, Sabado, C, Ferrer, B, Garcia-Patos, V. ”Tufted angioma associated with Kasabach-Merritt phenomenon: a therapeutic challenge”. Acta Derm Venereol. vol. 90. 2010. pp. 535-7. (Ger insikt i användningen av vincristin i kombination med excision för att förhindra återfall och behandla och tumör kvar efter excision.)

Ramesh, R, De Silva, B, Atherton, DJ. ”Medfött tuftat angiom med persisterande låggradig koagulopati”. Clin Exp Dermatol. vol. 34. 2009. pp. e766-8. (En av de få artiklar som diskuterar att TA kan vara förknippat med en persisterande låggradig koagulopati, på samma sätt som venösa missbildningar. Detta står i kontrast till den akuta konsumerande koagulopati som förekommer vid KMP. I denna rapport har patienten just observerats.

Léauté-Labrèze, C, Bioulac-Sage, P, Labbé, L, Méraud, JP, Taïeb, A. ”Tufted angioma associated with platelet trapping syndrome: response to aspirin”. Arch Dermatol. vol. 133. 1997. pp. 1077-9. (Diskussion om behandling av ovanstående fenomen av låggradig koagulopati hos TA. I detta fall behandlades koagulopatien med aspirin och ticlodipin, med upplösning av symtomen.)

Osio, A, Fraitag, S, Hadj-Rabia, S, Bodemer, C, de Prost, Y, Hamel-Teillac, D. ”Clinical spectrum of tufted angiomas in childhood: a report of 13 cases and a review of the literature”. Arch Dermatol. vol. 146. 2010. pp. 758-63. (En nyare genomgång av litteraturen, med bra diskussion om den kliniska heterogeniteten hos TA)

Arai, E, Kuramochi, A, Tsuchida, T, Tsuneyoshi, M, Kage, M, Fukunaga, M. ”Usefulness of D2-40 immunohistochemistry for differentiation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma”. J Cutan Pathol. vol. 33. 2006. 492-7. (Diskussion om histopatologi för TA och KHE, och användningen av markörer för att differentiera lesionerna)