Dieter Hoelzer, MD, PhD
Professor i medicin, Hematologiavdelningen, Frankfurts universitet, Frankfurt, Tyskland
H&O Kan du förklara de olika varianterna av Burkitt-lekemi?
DH Burkitt lymfom och Burkitt leukemi (även kallad mogen B-cells akut lymfatisk leukemi ) har identiska cytogenetiska aberrationer, ytmarkörer och molekylär genetik. De kliniska manifestationerna av Burkitt-lymfom liknar mer höggradiga maligna lymfom, medan B-cells ALL liknar andra subtyper av ALL. Dessutom finns det en betydande skillnad i epidemiologi. Burkitt-lymfom är endemiskt i Afrika och en sällsynt sjukdomsenhet i västländerna. Hos hiv-infekterade patienter är Burkitt-lymfom en av de vanligaste maligniteterna som en sekundär händelse.
De cytogenetiska avvikelserna är identiska i Burkitt lymfom och mogna B-cells ALL: Translokationerna t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), där den sistnämnda återspeglar kromosom 8q24 som ligger bredvid immunoglobulin tunga kedjans genlokus på kromosom 14q32, och minst frekvent, translokationen t(2;8)(p12;q24) som involverar immunoglobulin kappa genlokus på 2p12.
Obduktionsimmunglobulinet finns både i mogna B-cells ALL och Burkitt-lymfom, vars celler vanligen är terminal deoxynukleotidyltransferas (TdT)-negativa. CD19-antigenerna, liksom CD20-antigenerna, uttrycks i mer än 90 % av cellerna i båda sjukdomsenheterna, vilket är av potentiellt intresse för utveckling av specifika antikroppsterapier.
H&O Vad är standardbehandlingen för patienter med Burkittleukemi, och vilka framgångar har vi sett med den?
DH För två decennier sedan behandlades vuxna patienter med mogen B-cellsleukemi med protokoll som utformats för ALL. Utfallet var dystert, med en 5-årsöverlevnad på mindre än 10 % i nästan alla rapporter i litteraturen.1 Behandlingsstrategierna för B-cells ALL förändrades dock när framgångsrika tillvägagångssätt för Burkitt-lymfom uppstod.
Det första var införandet av fraktionerad högdoscyklofosfamid i Burkitt-lymfom. Sedan dess har behandlingsprotokoll utvecklats som innefattar högdos fraktionerade alkylerande medel, högdos metotrexat (MTX) och högdos cytosin arabinosid i kombination med mer ”konventionella” läkemedel som steroider, vincristin och antracykliner. Helandefrekvensen för Burkitt-lymfom hos vuxna förbättrades till 50 %; resultaten för mogna B-cells ALL förbättrades också, men i lägre grad.
Den rationella behandlingen för dessa regimer är den snabba fördubblingstiden för maligna celler. Behandlingscyklerna har en kort längd på cirka 5 dagar, och mellan behandlingscyklerna finns endast korta intervaller för att undvika att den maligna cellpopulationen återhämtar sig.
H&O Är pediatriska regimer anses vara fördelaktiga för vuxna patienter?
DH Mer eller mindre alla framgångsrika regimer som tillämpas på Burkitt leukemi/lymfom i vuxen ålder härstammar från ped-iatriska protokoll. Det rör sig främst om CODOX-M (cyklofosfamid, vincristin, doxorubicin, högdosmetotrexat)/IVAC (ifosfamid, etoposid och högdos cytarabin) och hyper-CVAD (hyperfraktionerad cyklofosfamid, vincristin, doxorubicin och dexametason)-Ara-C/MTX-regimer samt regimerna i den tyska-Berlin-Frankfurt-Munster (BFM)- och den franska LMB-studien. Med dessa protokoll är botningen av Burkitt-lymfom/leukemi hos barn hög, med en botningsfrekvens på 80-90 %.2,3 När samma regimer tillämpades på vuxna förbättrades botningsfrekvensen med 50 % eller mer, vilket är en avsevärd förbättring jämfört med den tidigare överlevnadsfrekvensen på mindre än 10 %, men fortfarande klart sämre än de resultat som uppnåddes hos barn. I synnerhet äldre patienter (>50 år) med mogen B-cells ALL uppvisade endast en blygsam förbättring.
H&O Vilka är några av de olösta frågorna vid behandling av Burkittleukemi?
DH När pediatriska regimer med korta, intensiva högdosbehandlingar tillämpades på vuxna orsakade de, i motsats till barn, en väsentligt högre toxicitet-neurotoxicitet och mukosit i synnerhet. Dessa toxiciteter ledde till längre återhämtningsfaser och därmed till behandlingsfördröjningar, vilket är en nackdel vid dessa sjukdomstillstånd. Ytterligare intensifiering verkade således inte vara det enda sättet att förbättra utfallet vid Burkitt-lymfom/leukemi hos vuxna.
Ett nytt behandlingsalternativ för vuxna var kombinationen av etablerade kemoterapier med en antikroppsbehandling, rituximab (Rituxan, Genentech) i synnerhet, eftersom det finns ett högt uttryck av CD20. I 2 prövningar av Burkitt lymfom/leukemi hos vuxna ökade överlevnaden avsevärt. I en studie undersöktes en rituximab plus hyper-CVAD-regim.4 I denna studie behandlades 44 patienter med nydiagnostiserad icke-HIV Burkittleukemi, Burkittliknande leukemi/lymfom eller B-cells ALL (medianålder, 46 år; 23 % ≥60 år). Rituximab på 375 mg/m2
gavs dag 1 och 11 av hyper-CVAD och dag 1 och 8 av metotrexat och cytarabin för totalt 8 doser. Den totala andelen fullständigt svar (CR) var 89 %, med 2 patienter som uppnådde partiellt svar (PR); alla patienter som var 60 år eller äldre uppnådde CR. 3-årsöverlevnaden var överlägsen jämfört med patienter som behandlades enbart med hyper-CVAD.
Den andra studien är B-NHL/ALL 90-regimen där rituximab också kombinerades med intensiv kemoterapi.5 I den här studien gavs ett protokoll som inkluderade rituximab på 375 mg/m2 före varje kemoterapicykel och 2 underhållscykler, med tillägg av 2 cykler med högdos Ara-C (2 g/m2). Yngre patienter (<55 år) fick högdos MTX på 1,5 g/m2 och äldre patienter (>55 år) fick en dosreducerad regim av MTX på 500 mg/m2 och utan högdos Ara-C. 227 patienter med Burkittleukemi/lymfom, B-cells ALL eller primärt mediastinalt diffust storcelligt B-celligt lymfom (DLBCL) kunde utvärderas för svar efter de två första cyklerna. CR-frekvensen var 90 % hos patienter med Burkitt leukemi/lymfom, 83 % hos patienter med B-cells ALL och 69 % hos patienter med primär mediastinal DLBCL. Den totala överlevnaden var 89 % för Burkitt-lymfom och 87 % för den mogna B-cells ALL i en patientpopulation i åldern 15-55 år.
Därmed kan vi se att medan kemoterapistrategierna för Burkitt lymfom/leukemi utforskades hos barnpatienter, är kombinationen med antikroppsterapi nu banbrytande i den vuxna patientpopulationen och kan överföras till pediatriska protokoll (t.ex. för högriskpatienter).
Då utfallet för vuxna Burkitt lymfom/leukemipatienter har förbättrats väsentligt, finns det nu 2 viktiga frågor. Den ena är utmaningen att ytterligare förbättra resultaten, vilket skulle kunna uppnås genom en tidigare identifiering av dåliga respondenter. De laboratorie- och kliniska parametrar som hittills har analyserats definierar inte tydligt en population med dålig risk, möjligen på grund av de små patientkohorterna i olika studier. Nya tillvägagångssätt kan inbegripa fluorodeoxyglukos positronemissionstomografianalys för att upptäcka tidiga responders och non-responders. De senare skulle vara kandidater för en alternativ behandling i stället för att fortsätta med ett föreslaget schema.
Den andra viktiga frågan är minskningen av toxiciteter i samband med denna intensiva kemoterapiregim. Det är av intresse att rituximab inte ökade mönstret och omfattningen av toxiciteter. Därför skulle nästa steg vara att minska antalet kemoterapicykler (t.ex. i tidiga respondenter). Det är dock absolut nödvändigt att en eventuell minskning inte påverkar de utmärkta överlevnadssiffrorna. Detta är en situation som man för första gången ställs inför vid behandling av Burkitt-lymfom/leukemi hos vuxna; den har tidigare ställts och upplevts av våra pediatriska kollegor. Vi står för närvarande inför en minskning av ett framgångsrikt terapeutiskt tillvägagångssätt, men förhoppningsvis kommer det att leda till en mer individualiserad terapi.
H&O Vilka är några nya modaliteter som man tror kommer att ge lovande resultat i framtiden?
DH Utifrån de nuvarande data som finns tillgängliga och från pågående studier finns det ingen klar bild av hur man bör gå vidare. För närvarande fokuserar man på att få upp de lovande kemoterapierna och antikroppsterapierna vid Burkitt-lymfom/leukemi till en standard, men också på att utvidga dessa behandlingar till andra patienter, eftersom det har varit framgångsrikt för hiv-positiva Burkitt-patienter.6 Bland de nya behandlingsalternativen finns ytterligare antikroppsterapier, t.ex. sådana som är riktade mot CD19; blinatumomab (MT-103, Micromet) har till exempel visats eliminera målcellerna i synnerhet.7 Andra behandlingsalternativ kan vara förbättrad stamcellstransplantation i bättre definierade tidiga nonresponders eller nya terapiklasser och terapiprinciper såsom molekylär inriktning (t.ex. med olika hämmare).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Förbättrat utfall vid vuxen B-cells akut lymfoblastisk leukemi. Blod. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasm with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89-protokollet: högeffektiv multiagentkemoterapi som är skräddarsydd för tumörbördan och det initiala svaret hos 561 icke-selekterade barn med B-cellslymfom och L3-leukemi. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Långsiktigt resultat efter hyper-CVAD och rituximab kemoimmunoterapi för Burkitt (BL) eller Burkitt-liknande (BLL) leukemi/lymfom och mogen B-cells akut lymfatisk leukemi (B-ALL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. Hög överlevnad hos vuxna Burkitts lymfom/leukemi och diffusa stora B-cellslymfom med mediastinal inblandning. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. Högdos kemoterapi och immunterapi vid Burkitt lymfom hos vuxna. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Tumörregression hos cancerpatienter genom mycket låga doser av en antikropp som engagerar T-celler. Science. 2008;321:974-977.