Klassificering av konsensusmolekylära subgrupper (CMS) är prognostisk för metastaserad kolorektalcancer (mCRC). Förlängd total överlevnad (OS) inducerad av FOLFIRI plus cetuximab jämfört med FOLFIRI plus bevacizumab i FIRE-3-studien verkar drivas av CMS3 och CMS4. CMS-klassificeringen ger djupare insikter i CRC:s biologi, men för närvarande har den ingen direkt inverkan på det kliniska beslutsfattandet, konstaterade professor Sebastian Stintzing från Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlin, Tyskland, och kollegor på grundval av en retrospektiv, explorativ analys av data som publicerades den 14 november 2019 i Annals of Oncology.
- CMS som baseras på genuttrycksanalyser har fått uppmärksamhet sedan de publicerades av Guinney och kollegor1. Genom att använda genuttrycksdata från 6 olika kohorter har 4 olika typer av CRC definierats:
- CMS1 som definieras av en uppreglering av immungener är starkt associerad med mikrosatellitinstabilitet (MSI-h).
- CMS2 återspeglar den kanoniska vägen för karcinogenes som definieras av adenom-karcinomsekvensen. Genetiskt kromosomalt instabila tumörer är associerade med mutationer i APC, p53 och RAS. Sammantaget representerar CMS2 en överaktiverad väg för epitelial tillväxtfaktor (EGF) med högre uttryck av EGFR och EGFR-liganderna amfiregulin och epiregulin samt överuttryck av HER2.
- CMS3 definieras av metabolisk dysreglering med högre aktivitet i glutaminolysen och lipidogenesen.
- CMS4 definieras av en aktiverad TGF-ß-väg och av epitelial-mesenkymal övergång, vilket gör den generellt sett mer kemoresistent.
Studiegruppen förklarade att tidigare data har härletts mest från prover i stadie II och III, som visade en stark prognostisk effekt av de fyra CMS-subgrupperna för både sjukdomsfri överlevnad och OS. Den prognostiska relevansen av CMS i sjukdomsstadium IV har förblivit osäker, liksom dess eventuella prediktiva effekt vid användning av EGFR-antikroppar eller VEGF-A-antikroppar.
Målen för de retrospektiva, explorativa analyserna av data från FIRE-3-studien var:
i) Kan det prognostiska värdet av CMS-klassificeringen valideras i mCRC?
ii) Finns det ett prediktivt värde för användningen av CMS-klassificeringen för antingen bevacizumab eller cetuximab vid behandling av mCRC?
iii) Uppvisar RAS-muterade tumörer ett annat mönster av CMS-fördelning jämfört med RAS-wildtyp-tumörer?
iv) Finns det skillnader mellan höger- och vänstersidiga tumörer när det gäller data om CMS-klassificering?
FIRE-3 jämförde första linjens behandling med FOLFIRI plus antingen cetuximab eller bevacizumab hos 592 patienter med KRAS-exon 2-wildtyp mCRC. CMS-klassificering kunde bestämmas i 438 av 514 tillgängliga prover från den avsiktliga behandlingspopulationen (n = 592). Frekvenserna för de återstående 438 proverna var: CMS1 (14 %), CMS2 (37 %), CMS3 (15 %), CMS4 (34 %).
För de 315 tumörerna med RAS-wildtyp var frekvenserna: CMS1 (12 %), CMS2 (41 %), CMS3 (11 %), CMS4 (34 %). CMS-fördelningen i höger- kontra (vs) vänstersidiga primärtumörer var: CMS1 (27 % vs 11 %), CMS2 (28 % vs 45 %), CMS3 (10 % vs 12 %), CMS4 (35 % vs 32 %).
Oberoende av behandlingen var CMS en stark prognostisk faktor för total svarsfrekvens (ORR) (p = 0,051), progressionsfri överlevnad (PFS, p < 0,001) och OS (p < 0,001). Inom populationen med RAS vildtyp, var OS som observerades i CMS4 signifikant gynnsamt för FOLFIRI cetuximab jämfört med FOLFIRI bevacizumab. I CMS3 visade OS en trend till förmån för cetuximab-armen, medan OS var jämförbart i CMS1 och CMS2, oberoende av målinriktad terapi.
Författarna drog slutsatsen att CMS-klassificeringen inom FIRE-3-studien kunde bekräftas ha ett betydande prognostiskt värde. Den var också prediktiv för utfallet i CMS4, vilket gynnade FOLFIRI plus cetuximab i tumörer av RAS-wildtyp. Även om en signifikant högre ORR sågs i CMS2 för FOLFIRI plus cetuximab, ledde det inte till någon skillnad i PFS eller OS jämfört med bevacizumab-armen. Ur klinisk synvinkel verkar dock CMS inte ha något överlägset värde när det gäller att välja ut patienter som behandlas optimalt med antingen anti-EGFR- eller anti-VEGF-medel. Sammantaget drog författarna slutsatsen att CMS-klassificering för närvarande inte har någon inverkan på det kliniska beslutsfattandet.
Finansiering av den kliniska studien kom från Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland och Pfizer GmbH, Tyskland. Finansiering av transkriptombaserade mikroarray för genuttryck med hjälp av Xcel® Array kom från ALMAC Ltd, Belfast, Storbritannien. Finansiering för FoundationOne®-baserad sekvenseringsanalys (MSI) erhölls från Roche Pharma AG, Grenzach, Tyskland.
Citat
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.