Vad är kolonistimulerande faktorer?

Från dr. Liji Thomas, MDReviss av Afsaneh Khetrapal, BSc

Koloni-stimulerande faktorer (CSF) är spännande molekyler, som är glykoproteiner som styr produktionen och till och med vissa funktioner hos granulocyter och makrofager, de immunceller som främst är ansvariga för att skydda kroppen mot infektioner. Även om deras närvaro misstänktes i början av 1900-talet var det först 1965 som forskare observerade tillväxten av vita blodkroppar i kolonier som härrörde från en enda cell vardera, så kallade prekursor- eller progenitorceller.

Credit: molekuul_be/ .com

Kolonierna bestod av växande granulocyter. Deras tillväxt stod i direkt proportion till närvaron av en faktor som för tillfället kallades koloni-stimulerande faktor eller CSF. I dag vet man att dessa faktorer har en enorm betydelse för behandlingen av låga nivåer av vita blodkroppar efter kemoterapi hos cancerpatienter.

Typer av CSF

Det finns fyra separata CSF:er som har olika verkningsmekanismer och som finns i små mängder i vävnad. De kallas:

• GM-CSF eller CSF2, som stimulerar proliferationen av granulocyter, makrofager och även eosinofiler samt megakaryocyter, progenitorceller till trombocyter, i höga doser
• M-CSF eller CSF1 som stimulerar makrofagkolonibildning
• G-CSF eller CSF3 som orsakar granulocytkolonibildning men också granulocyt-makrofagkolonier i mindre utsträckning
• Multi-CSF eller IL-3 som stimulerar kolonibildning för ett brett spektrum av blodceller

Historia om CSF-extraktion

De första som renades var GM-CSF och M-CSF 1977, följt av IL-3 och G-CSF från råttor. Strax därefter renades human CSF med hjälp av mänskliga tumörcellinjer. Ännu senare lyckades man med hjälp av molekylärbiologiska tekniker framställa klonade cDNA:er för alla fyra molekylerna under ett par år från 1984 till 1986. De produceras i mycket små mängder, utom i närvaro av infektioner eller endotoxiner eller andra främmande antigener, då nivån skjuter upp tusen gånger inom loppet av några timmar.

Utantaget är M-CSF som är mer stabilt. Sammantaget är CSF:erna mycket känsliga för yttre stimuli och kan reglera blodcellernas proliferationshastighet. De verkar på specifika receptorer som finns på granulocyter och monocyt-makrofagceller och stimulerar dem att mogna från progenitorceller till mogna celler. Detta gör att de lämnar blodströmmen och kommer in i cellerna via bindning till receptorerna, varefter de bryts ner.

Aktiviteter

CPS är viktiga för att alla blodkroppar i granulocyt- och monocytserien ska kunna dela sig, både progenitorcellerna och deras progeniorer. En S-formad kurva återspeglar hur dessa celler reagerar på CSF, där kortare cellcykler leder till snabbare celldelning.

De orsakar också ökad proliferation vid varje nytt varv i reproduktionshjulet och förhindrar apoptos (programmerad celldöd). Därmed är de också nödvändiga för de hemopoietiska cellernas överlevnad. Varje CSF verkar främst på specifika cellpopulationer, såsom G-CSF som verkar för att producera 75 % av granulocyterna under normala förhållanden.

Å andra sidan verkar GM-CSF för att främja funktionerna hos mogna celler snarare än deras bildning i sig.

M-CSF behövs både för att bilda och mogna makrofager, men också för tandutbrott och för lyckade dräktigheter.

IL-3 är inblandat i reaktioner på parasiter som involverar mastceller och basofiler, i form av typ IV-överkänslighetsreaktioner.

Alla dessa ämnen agerar också i harmoni för att reglera blodbildningen både vid hälsa och sjukdom, och främjar eller hämmar varandras åtgärder för att producera den rätta blandningen av celler och funktioner.

CSF:er främjar också en snabbare mognad och en förbättrad överlevnad samt högre grad av funktion hos mogna celler. Tillsammans med stamcellsfaktor kan CSF främja delningen av de tidigaste blodbildande cellerna. De kan också åstadkomma mognad i leukemiska cellinjer och kan avgöra på vilket sätt blodcellsförstadier mognar, i granulocyt- eller makrofagserien, baserat på händelser som observerats i laboratoriet. De kan också främja cellfunktioner i mogna celler, inklusive kemotaxis, oxidativa händelser som är involverade i cellmetabolism, antikroppsberoende fagocytos och mikrobiell avdödning.

Främre forskning visade att tidigare administrering av CSF skulle kunna öka immuniteten hos patienter som genomgår kemoterapi om den gavs innan de utsattes för infektioner. Alltför höga nivåer av dessa molekyler orsakade dock allvarlig och livshotande inflammation i många organ, inklusive lungor, muskler och tarmar, klåda i huden som är refraktär mot behandling och förlamning med snabb dödlighet, i musförsök med olika CSF.

Fyndet att GM-CSF och IL-3 är nödvändiga för leukemiska cellers delning och överlevnad, och att de till och med kan fungera som onkogener för att omvandla blodceller till leukemiska celler, kan betyda att celldelningen måste vara obalanserad för att gynna en överdriven och autonom bildning av en serie blodbildande celler, tillsammans med att den får makt att stimulera sin egen tillväxt genom utsöndring av dessa CSF:er.

Användningar

• G-CSF och GM-CSF har använts för att öka granulocytnivåerna i det perifera blodet hos cancerpatienter som genomgår kemoterapi, med ett tydligt dosberoende svar, och på så sätt förhindra sjunkande neutrofilantal med feber efter kemoterapi. Detta är förknippat med en högre infektionsrisk på upp till 60 %, vilket inte bara kräver intensiv behandling utan också kan försena kemoterapin eller göra lägre doser nödvändiga. Detta förbättrar i sin tur patientens överlevnad.
• G-CSF används vid non-Hodgkins lymfom och bröstcancer (tidigt stadium). Användningen är förknippad med en nästan 50-procentig minskning av neutropeni med feber och dödsfall på grund av infektion, medan överlevnaden förbättras med 40 %.
• Ett nyligen godkänt läkemedel är polyetylenglykol (PEG)-konjugerat G-CSF, även kallat pegylerat G-CSF eller pegfilgrastim. Det behålls under en längre tid i kroppen och kan därför drastiskt minska antalet injektioner som krävs för att normala kemoterapeutiska scheman ska kunna fortgå, särskilt hos äldre och sköra patienter. Många stora professionella onkologiska organ rekommenderar nu att dessa faktorer används för att förebygga infektiösa komplikationer till följd av neutropeni om en kemoterapimottagare har en risk på 20 % eller mer för febril neutropeni eller andra riskfaktorer för sådana komplikationer.
• CSF:er kan förhindra behovet av benmärgstransplantation vid kemoterapiinducerad aplastisk anemi. Användningen av GM-CSF eller G-CSF kan driva upp antalet perifera blodstamceller (PBSC), som sedan kan användas för att återplantera blodet med neutrofiler och trombocyter, mycket snabbare än genom benmärgstransplantationer med benmärgsceller, och jämförbart med användningen av benmärgstransplantat med CSF. CSF-stimulerad PBSC-transplantation är nu den föredragna tekniken, särskilt sedan säkerheten hos CSF hos normala donatorer har bevisats, på grund av dess relativa enkelhet, höga effektivitet och användningsområde.
• CSF kan användas för att förebygga infektioner i flera år vid tillstånd som kronisk neutropeni.
• GM-CSF kan också bidra till att förbättra immuniteten genom att reglera utvecklingen av dendritiska celler. Dessa celler är en viktig del av den medfödda immuniteten eftersom de presenterar fångade och bearbetade antigener för antikroppar och cellulära immunsvar.
• Användningen av dessa CSF för att stimulera den lokala immuniteten inom en tumör och på så sätt krympa eller avlägsna den undersöks för närvarande.
• Ett nytt intresseområde är CSF-användning för att hjälpa till att återställa normal benmärgsfunktion hos offer för oavsiktlig strålningsexponering.

Fortsatt läsning

• Allt innehåll om kolonistimulerande faktorer

Skrivet av

Dr. Liji Thomas

Dr Liji Thomas är en OB-GYN, som tog examen från Government Medical College, University of Calicut, Kerala, 2001. Liji praktiserade som heltidskonsult inom obstetrik/gynekologi på ett privat sjukhus under några år efter sin examen. Hon har gett råd till hundratals patienter med graviditetsrelaterade problem och infertilitet och har ansvarat för över 2 000 förlossningar och har alltid strävat efter att uppnå en normal förlossning snarare än en operativ förlossning.

Citat

.