Aliqopa

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”

PRECAUZIONI

Infezioni

Infezioni gravi, anche mortali, si sono verificate nel 19% dei 317 pazienti trattati con ALIQOPA monoterapia. L’infezione grave più comune è stata la polmonite. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di infezione e sospendere ALIQOPA per infezioni di grado 3 e superiore.

Polmonite grave da Pneumocystis jiroveci (PJP) si è verificata nello 0,6% dei 317 pazienti trattati con ALIQOPA monoterapia. Prima di iniziare il trattamento con ALIQOPA, considerare la profilassi PJP per le popolazioni a rischio. Sospendere ALIQOPA in pazienti con sospetta infezione da PJP di qualsiasi grado. Se confermata, trattare l’infezione fino alla risoluzione, quindi riprendere ALIQOPA alla dose precedente con la profilassi concomitante della PJP.

Iperglicemia

Iperglicemia di grado 3 o 4 (glicemia 250 mg/dL o superiore) si è verificata nel 41% dei 317 pazienti trattati con ALIQOPA in monoterapia. Eventi iperglicemici gravi si sono verificati nel 2,8% dei pazienti. Il trattamento con ALIQOPA può provocare iperglicemia correlata all’infusione. I livelli di glucosio nel sangue hanno tipicamente raggiunto un picco da 5 a 8 ore dopo l’infusione e successivamente sono scesi ai livelli basali per la maggioranza dei pazienti; i livelli di glucosio nel sangue sono rimasti elevati nel 17,7% dei pazienti un giorno dopo l’infusione di ALIQOPA. Di 155 pazienti con HbA1c <5,7% al basale, 16 (10%) pazienti avevano HbA1c >6,5% alla fine del trattamento.

Tra i venti pazienti con diabete mellito trattati in CHRONOS-1, sette hanno sviluppato iperglicemia di grado 4 e due hanno interrotto il trattamento. I pazienti con diabete mellito devono essere trattati con ALIQOPA solo dopo un adeguato controllo del glucosio e devono essere monitorati attentamente.

Raggiungere un controllo ottimale della glicemia prima di iniziare ogni infusione di ALIQOPA. Sospendere, ridurre la dose o interrompere ALIQOPA a seconda della gravità e della persistenza dell’iperglicemia.

Ipertensione

Ipertensione di grado 3 (sistolica 160 mmHg o superiore o diastolica 100 mmHg o superiore) si è verificata nel 26% dei 317 pazienti trattati con ALIQOPA in monoterapia. Eventi ipertensivi gravi si sono verificati nello 0,9% di 317 pazienti. Il trattamento con ALIQOPA può provocare ipertensione correlata all’infusione. Il cambiamento medio della pressione sistolica e diastolica dal basale a 2 ore dopo l’infusione nel giorno 1 del ciclo 1 è stato di 16,8 mmHg e 7,8 mmHg, rispettivamente. La pressione media ha iniziato a diminuire circa 2 ore dopo l’infusione; la pressione è rimasta elevata per 6-8 ore dopo l’inizio dell’infusione di ALIQOPA. Il controllo ottimale della pressione deve essere raggiunto prima di iniziare ogni infusione di ALIQOPA. Monitorare la pressione prima e dopo l’infusione. Sospendere, ridurre la dose o interrompere ALIQOPA a seconda della gravità e della persistenza dell’ipertensione.

Pneumonite non infettiva

La polmonite non infettiva si è verificata nel 5% dei 317 pazienti trattati con ALIQOPA in monoterapia. Sospendere ALIQOPA e condurre un esame diagnostico di un paziente che presenta sintomi polmonari come tosse, dispnea, ipossia o infiltrati interstiziali all’esame radiologico. I pazienti con polmonite ritenuta causata da ALIQOPA sono stati gestiti sospendendo ALIQOPA e somministrando corticosteroidi sistemici. Sospendere, ridurre la dose o interrompere ALIQOPA a seconda della gravità e della persistenza della polmonite non infettiva.

Neutropenia

La neutropenia di grado 3 o 4 si è verificata nel 24% dei 317 pazienti trattati con ALIQOPA monoterapia. Eventi neutropenici gravi si sono verificati nell’1,3%. Monitorare l’emocromo almeno settimanalmente durante il trattamento con ALIQOPA. Sospendere, ridurre la dose o interrompere ALIQOPA a seconda della gravità e della persistenza della neutropenia.

Reazioni cutanee gravi

Reazioni cutanee di grado 3 e 4 si sono verificate rispettivamente nel 2,8% e nello 0,6% dei 317 pazienti trattati con ALIQOPA monoterapia. Eventi gravi di reazione cutanea sono stati riportati nello 0,9%. Gli eventi riportati includevano dermatite esfoliativa, rash esfoliativo, prurito e rash (incluso rash maculo-papulare). Sospendere, ridurre la dose o interrompere ALIQOPA a seconda della gravità e della persistenza delle reazioni cutanee gravi.

Tossicità embriofetale

Sulla base dei risultati negli animali e del suo meccanismo d’azione, ALIQOPA può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. In studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di copanlisib a ratti gravidi durante l’organogenesi ha causato morte embrio-fetale e anomalie fetali nei ratti a dosi materne fino a 0,75 mg/kg/giorno (4,5 mg/m2/giorno di superficie corporea) corrispondenti a circa il 12% della dose raccomandata per i pazienti. Avvisare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Avvisare le donne con potenziale riproduttivo e gli uomini con partner femminili con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno un mese dopo l’ultima dose.

Informazioni per il paziente

Avvisare il paziente di leggere l’etichetta approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER I PAZIENTI).

• Infezioni – Avvisare i pazienti che ALIQOPA può causare gravi infezioni che possono essere fatali. Avvisare i pazienti di segnalare immediatamente i sintomi di infezione.
• Iperglicemia – Avvisare i pazienti che può verificarsi un aumento del glucosio nel sangue correlato all’infusione e di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria di eventuali sintomi come fame pronunciata, sete eccessiva, mal di testa o frequente minzione. I livelli di glucosio nel sangue devono essere ben controllati prima dell’infusione.
• Ipertensione – avvertire i pazienti che può verificarsi un aumento della pressione sanguigna correlato all’infusione e di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria di eventuali sintomi come vertigini, svenimenti, mal di testa e / o un cuore martellante. La pressione sanguigna deve essere normale o ben controllata prima dell’infusione.
• Polmonite non infettiva – Avvisare i pazienti della possibilità di polmonite, e di segnalare qualsiasi nuovo o peggioramento dei sintomi respiratori tra cui tosse o difficoltà respiratorie.
• Neutropenia – Avvisare i pazienti della necessità di monitoraggio periodico dell’emocromo e di informare immediatamente il loro fornitore di assistenza sanitaria se sviluppano una febbre o qualsiasi segno di infezione.
• Reazioni cutanee gravi – Avvisare i pazienti che può verificarsi una reazione cutanea grave e di avvisare il medico se sviluppano reazioni cutanee (rash, arrossamento, gonfiore, prurito o desquamazione della pelle).
• Gravidanza – Avvisare le donne con potenziale riproduttivo di usare metodi contraccettivi efficaci e di evitare una gravidanza durante il trattamento con ALIQOPA e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Consigliare ai pazienti di informare immediatamente il proprio medico in caso di gravidanza o se si sospetta una gravidanza durante il trattamento con ALIQOPA. Consigliare agli uomini con partner femminili con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con ALIQOPA e per almeno un mese dopo l’ultima dose.
• Allattamento – Consigliare di non allattare durante il trattamento con ALIQOPA e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità non sono stati condotti con copanlisib.

Il copanlisib non ha causato danni genetici in vitro o in saggi in vivo.

Studi di fertilità con copanlisib non sono stati condotti; tuttavia, negli studi di tossicità a dosi ripetute sono stati osservati risultati avversi nel sistema riproduttivo maschile e femminile. I risultati nei ratti maschi e/o nei cani includevano effetti sui testicoli (degenerazione epiteliale germinale, diminuzione del peso e/o atrofia tubulare), sugli epididimi (detriti spermatici, diminuzione del peso e/o oligospermia/aspermia) e sulla prostata (secrezione ridotta e/o diminuzione del peso). I risultati nei ratti femmina hanno incluso effetti sulle ovaie (emorragia, cisti emorragiche e diminuzione del peso), sull’utero (atrofia, diminuzione del peso), sulla vagina (infiltrazione mononucleare) e una riduzione legata alla dose del numero di ratti femmina in estro.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

In base ai risultati degli studi sugli animali e al meccanismo d’azione, ALIQOPA può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta.

Non ci sono dati disponibili in donne incinte per informare il rischio associato al farmaco. In studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di copanlisib a ratti gravidi durante l’organogenesi ha provocato la morte embrio-fetale e anomalie fetali a dosi materne pari a circa il 12% della dose raccomandata per i pazienti (vedi Dati). Avvisare le donne incinte del rischio potenziale per il feto.

Esiti avversi in gravidanza si verificano indipendentemente dalla salute della madre o l’uso di farmaci. Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non sono noti. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e di aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute va dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, animali gravidi hanno ricevuto dosi endovenose di copanlisib di 0, 0,75 o 3 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi. La somministrazione di copanlisib alla dose di 3 mg/kg/giorno ha provocato tossicità materna e nessun feto vivo. La somministrazione di copanlisib alla dose di 0,75 mg/kg/die è risultata tossica per la madre e ha provocato la morte embrio-fetale (aumento dei riassorbimenti, aumento della perdita post-impianto e diminuzione del numero di feti/donna). La dose di 0,75 mg/kg/die ha anche portato ad un aumento dell’incidenza di anomalie fetali esterne (testa a cupola, bulbi oculari malformati o buchi degli occhi), dei tessuti molli (idrocefalo interno, difetti del setto ventricolare, malformazioni dei vasi principali) e scheletriche (ossa degli arti anteriori displastiche, costole e vertebre malformate e spostamento del bacino). La dose di 0,75 mg/kg/giorno (4,5 mg/m2 di superficie corporea) nei ratti è circa il 12% della dose raccomandata per i pazienti.

Dopo la somministrazione di copanlisib radiomarcato a ratti gravidi circa 1.5% della radioattività (copanlisib e metaboliti) ha raggiunto il compartimento fetale.

Allattamento

Riassunto del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di copanlisib e/o metaboliti nel latte umano, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. In seguito alla somministrazione di copanlisib radiomarcato a ratti in allattamento, circa il 2% della radioattività è stata secreta nel latte; il rapporto tra latte e plasma della radioattività era di 25 volte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse da copanlisib in un bambino allattato al seno, consigliare a una donna che allatta di non allattare durante il trattamento con ALIQOPA e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Test di gravidanza

ALIQOPA può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Condurre test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con ALIQOPA.

Contraccezione

Femmine

Avvisare le pazienti donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione altamente efficace (contraccezione con un tasso di fallimento <1% per anno) durante il trattamento con ALIQOPA e per almeno un mese dopo l’ultima dose.

Maschi

Sconsigliare ai pazienti maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento con ALIQOPA e per almeno un mese dopo l’ultima dose.

Infertilità

Non ci sono dati sull’effetto di ALIQOPA sulla fertilità umana. A causa del meccanismo d’azione di copanlisib e dei risultati negli studi sugli animali, sono attesi effetti avversi sulla riproduzione, inclusa la fertilità.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Nessun aggiustamento della dose è necessario in pazienti di età ≥65 anni. Su 168 pazienti con linfoma follicolare e altre neoplasie ematologiche trattati con ALIQOPA, il 48% aveva un’età pari o superiore a 65 anni mentre il 16% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani. Nei pazienti di età ≥65 anni, il 30% ha sperimentato reazioni avverse gravi e il 21% ha sperimentato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento. Nei pazienti <65 anni di età, il 23% ha sperimentato reazioni avverse gravi e l’11% ha sperimentato reazioni avverse che hanno portato alla sospensione.

Malattia epatica

Ridurre la dose di ALIQOPA a 45 mg per i pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh B) . Nessun aggiustamento della dose è richiesto per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤1 × limite superiore della norma e aspartato aminotransferasi > ULN, o bilirubina totale >1 a 1,5 × ULN e qualsiasi AST). ALIQOPA non è stato studiato in soggetti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C).