La classificazione dei sottogruppi molecolari di consenso (CMS) è prognostica per il cancro colorettale metastatico (mCRC). La sopravvivenza globale prolungata (OS) indotta da FOLFIRI più cetuximab vs FOLFIRI più bevacizumab nello studio FIRE-3 sembra essere guidata da CMS3 e CMS4. La classificazione CMS fornisce intuizioni più profonde nella biologia del CRC, ma al momento non ha un impatto diretto sul processo decisionale clinico ha concluso il Prof. Sebastian Stintzing della Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlino, Germania e colleghi sulla base di un’analisi retrospettiva ed esplorativa dei dati pubblicati il 14 novembre 2019 negli Annals of Oncology.
- Le CMS basate sull’analisi dell’espressione genica hanno guadagnato attenzione da quando sono state pubblicate da Guinney e colleghi1. Utilizzando i dati di espressione genica da 6 diverse coorti, sono stati definiti 4 diversi tipi di CRC:
- CMS1 definito da una upregulation dei geni immunitari è altamente associato con l’instabilità dei microsatelliti (MSI-h).
- CMS2 riflette il percorso canonico di carcinogenesi come definito dalla sequenza adenoma-carcinoma. I tumori geneticamente instabili cromosomicamente sono associati a mutazioni in APC, p53 e RAS. Nel complesso, CMS2 rappresenta una via del fattore di crescita epiteliale (EGF) iperattivata con una maggiore espressione dell’EGFR e degli anfiregulina e epiregulina leganti l’EGFR fino alla sovraespressione di HER2.
- CMS3 è definito dalla disregolazione metabolica con una maggiore attività nella glutaminolisi e nella lipidogenesi.
- CMS4 è definito da un percorso TGF-ß attivato e da transizione epiteliale-mesenchimale che lo rende in generale più resistente alla chemio.
Il team di studio ha spiegato che in precedenza i dati sono stati derivati più dai campioni di stadio II e III che hanno mostrato un forte effetto prognostico dei 4 sottogruppi CMS per entrambi, sopravvivenza libera da malattia e OS. La rilevanza prognostica del CMS nello stadio IV della malattia è rimasta incerta, così come il suo possibile effetto predittivo per l’uso di anticorpi EGFR o anticorpi VEGF-A.
Gli obiettivi delle analisi retrospettive ed esplorative dei dati dello studio FIRE-3 erano:
i) Il valore prognostico della classificazione CMS può essere convalidato nel mCRC?
ii) Esiste un valore predittivo per l’uso della classificazione CMS per bevacizumab o cetuximab nel trattamento del mCRC?
iii) I tumori RAS mutati mostrano un diverso modello di distribuzione CMS rispetto ai tumori RAS wild-type?
iv) Ci sono differenze nei tumori del lato destro rispetto a quelli del lato sinistro per quanto riguarda i dati sulla classificazione CMS?
FIRE-3 ha confrontato la terapia di prima linea con FOLFIRI più cetuximab o bevacizumab in 592 pazienti con mCRC KRAS esone 2 wild-type. La classificazione CMS potrebbe essere determinata in 438 dei 514 campioni disponibili dalla popolazione intention-to-treat (n = 592). Le frequenze per i restanti 438 campioni erano: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).
Per i 315 tumori RAS wild-type, le frequenze erano: CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). La distribuzione di CMS nei tumori primari a destra rispetto a quelli a sinistra era: CMS1 (27% vs 11%), CMS2 (28% vs 45%), CMS3 (10% vs 12%), CMS4 (35% vs 32%).
Indipendentemente dal trattamento, CMS era un forte fattore prognostico per il tasso di risposta globale (ORR) (p = 0,051), sopravvivenza libera da progressione (PFS, p < 0,001) e OS (p < 0,001). All’interno della popolazione RAS wild-type, l’OS osservata in CMS4 ha favorito significativamente FOLFIRI cetuximab rispetto a FOLFIRI bevacizumab. In CMS3, l’OS ha mostrato una tendenza a favore del braccio cetuximab, mentre l’OS era comparabile in CMS1 e CMS2, indipendentemente dalla terapia mirata.
Gli autori hanno concluso che la classificazione CMS nello studio FIRE-3 potrebbe essere confermata come valore prognostico significativo. Era anche predittiva per il risultato in CMS4, favorendo FOLFIRI più cetuximab nei tumori RAS wild-type. Anche se un ORR significativamente più alto è stato visto in CMS2 per FOLFIRI più cetuximab, non si è tradotto in una differenza in PFS o OS rispetto al braccio bevacizumab. Tuttavia, da un punto di vista clinico, CMS non sembra essere di valore superiore per quanto riguarda la selezione dei pazienti trattati in modo ottimale con agenti anti-EGFR o anti-VEGF. Nel complesso, gli autori hanno concluso che la classificazione CMS al momento attuale non ha alcun impatto sul processo decisionale clinico.
Il finanziamento dello studio clinico è venuto da Merck KGaA, Darmstadt, Germania e Pfizer GmbH, Germania. Il finanziamento per il microarray basato sul trascrittoma per l’espressione genica usando Xcel® Array è venuto da ALMAC Ltd, Belfast, UK. Il finanziamento per l’analisi di sequenziamento basata su FoundationOne® (MSI) è stato ottenuto da Roche Pharma AG, Grenzach, Germania.
Citazione
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.