FARMACOLOGIA CLINICA
Dolasetron mesilato e il suo metabolita attivo, hydrodolasetron (MDL 74,156), sono antagonisti selettivi dei recettori della serotonina 5-HT3 che non hanno dimostrato di avere attività su altri recettori noti della serotonina e con bassa affinità per i recettori della dopamina. I recettori della serotonina 5-HT3 si trovano sui terminali nervosi del vago in periferia e centralmente nella zona di attivazione dei chemorecettori dell’area postrema. Si pensa che gli agenti chemioterapici producano nausea e vomito rilasciando serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue, e che la serotonina rilasciata attivi poi i recettori 5-HT3 situati sugli efferenti vagali per avviare il riflesso del vomito.
Sono stati osservati cambiamenti ECG acuti, solitamente reversibili, (prolungamento PR e QTc; allargamento QRS), causati da dolasetron mesilato, in volontari sani e in studi clinici controllati. I metaboliti attivi di dolasetron possono bloccare i canali del sodio, una proprietà non collegata alla sua capacità di bloccare i recettori 5-HT3. Il prolungamento del QTc è dovuto principalmente all’allargamento del QRS. Dolasetron sembra prolungare sia il tempo di depolarizzazione che, in misura minore, il tempo di ripolarizzazione. La grandezza e la frequenza dei cambiamenti ECG sono aumentati con la dose (in relazione alle concentrazioni plasmatiche di picco dell’idrodolasetron ma non del composto madre). Questi prolungamenti dell’intervallo ECG di solito sono tornati alla linea di base entro 6-8 ore, ma in alcuni pazienti erano presenti al follow up di 24 ore. La somministrazione di dolasetron mesilato ha poco o nessun effetto sulla pressione sanguigna.
In volontari sani (N=64), dolasetron mesilato in singole dosi endovenose fino a 5 mg/kg non ha prodotto effetti sulla dimensione della pupilla o cambiamenti significativi nei tracciati EEG. I risultati dei test neuropsichiatrici hanno rivelato che dolasetron mesilato non ha alterato l’umore o la concentrazione. Dosi giornaliere multiple di dolasetron non hanno avuto effetti sul transito del colon nell’uomo. Dolasetron mesilato non ha effetti sulle concentrazioni plasmatiche di prolattina.
Farmacocinetica nell’uomo
Dolasetron mesilato endovena viene eliminato rapidamente (t½< 10 min) e completamente metabolizzato nella specie più clinicamente rilevante, l’idrodolasetron.
La riduzione di dolasetron a idrodolasetron è mediata da un enzima onnipresente, la carbonil reduttasi. Il citocromo P-450 (CYP)IID6 è principalmente responsabile della successiva idrossilazione dell’idrodolasetron e sia il CYPIIIA che la monoossigenasi flavina sono responsabili dell’N-ossidazione dell’idrodolasetron.
L’idrodolasetron viene escreto nelle urine invariato (53,0% della dose endovenosa somministrata). Altri metaboliti urinari includono glucuronidi idrossilati e N-ossido.
Hydrodolasetron è apparso rapidamente nel plasma, con una concentrazione massima che si verifica circa 0,6 ore dopo la fine del trattamento endovenoso, ed è stato eliminato con un’emivita media di 7,3 ore (%CV=24) e una clearance apparente di 9,4 mL/min/kg (%CV=28) in 24 adulti. L’idrodolasetron viene eliminato per vie multiple, compresa l’escrezione renale e, dopo il metabolismo, principalmente la glucuronizzazione, e l’idrossilazione. Hydrodolasetron presenta una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi endovenose da 50 a 200 mg e sono indipendenti dalla velocità di infusione. Dosi inferiori a 50 mg non sono state studiate. Due terzi della dose somministrata vengono recuperati nelle urine e un terzo nelle feci. L’idrodolasetron è ampiamente distribuito nel corpo con un volume medio apparente di distribuzione di 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) negli adulti.
Il sessantanove-77% dell’idrodolasetron è legato alle proteine del plasma. In uno studio con dolasetron marcato con 14C, la distribuzione della radioattività alle cellule del sangue non era estesa. Il legame dell’idrodolasetron alla glicoproteina α1-acido è di circa il 50%. La farmacocinetica dell’idrodolasetron è lineare e simile negli uomini e nelle donne.
La farmacocinetica dell’idrodolasetron, in speciali e mirate popolazioni di pazienti dopo la somministrazione endovenosa di ANZEMET Injection (dolasetron mesilato iniezione), è riassunta nella Tabella 1. La farmacocinetica dell’idrodolasetron è simile nei volontari sani adulti (giovani e anziani) e nei pazienti adulti affetti da cancro che ricevono agenti chemioterapici. La clearance apparente dell’idrodolasetron nei pazienti pediatrici e adolescenti è da 1,4 volte a due volte superiore a quella degli adulti. La clearance apparente dell’idrodolasetron non è influenzata dall’età nei pazienti adulti affetti da cancro. In seguito a somministrazione endovenosa, la clearance apparente dell’idrodolasetron rimane invariata con grave compromissione epatica e diminuisce del 47% con grave compromissione renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere PRECAUZIONI, Uso geriatrico) o per i pazienti con compromissione epatica o renale.
In uno studio farmacocinetico in pazienti pediatrici affetti da cancro (età da 3 a 11 anni, N=25; età da 12 a 17 anni, N=21) cui è stata somministrata una singola dose di 0,6, 1,2, 1,8, o 2,4 mg/kg di ANZEMET Injection per via endovenosa, i valori di clearance apparente erano più alti e le emivite erano più basse nel gruppo di età più giovane. Per i gruppi di età da 3 a 11 e da 12 a 17 anni, che ricevono tutti dosi tra 0,6 e 2,4 mg/kg, le clearance apparenti medie sono 2 e 1,3 volte maggiori, rispettivamente, rispetto agli adulti sani che ricevono la stessa gamma di dosi.
Trentadue pazienti pediatrici affetti da cancro di età compresa tra 3 e 11 anni (N=19) e tra 12 e 17 anni (N=13), hanno ricevuto 0,6, 1,2, o 1,8 mg/kg di ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) diluito con succo di mela o di mela-uva e somministrato per via orale. In questo studio, le clearance apparenti medie erano 3 volte maggiori nel gruppo pediatrico più giovane e 1,8 volte maggiori nel gruppo pediatrico più anziano rispetto a quelle osservate nei volontari adulti sani. In questo spettro di pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime erano da 0,6 a 0,7 volte quelle osservate negli adulti sani che ricevono dosi simili.
In uno studio farmacocinetico in 18 pazienti pediatrici (da 2 a 11 anni di età) sottoposti a chirurgia con anestesia generale e somministrati una singola dose di 1.2 mg/kg di dose endovenosa di ANZEMET Injection (dolasetron mesilato iniezione), la clearance media apparente era maggiore (40%) e l’emivita terminale più breve (36%) per l’idrodolasetron rispetto agli adulti sani che ricevevano la stessa dose.
Per 12 pazienti pediatrici dai 2 ai 12 anni che hanno ricevuto 1,2 mg/kg di ANZEMET Injection (dolasetron mesilato iniezione) diluito in succo di mela o di mela-uva e somministrato per via orale, la clearance apparente media era maggiore del 34% e l’emivita terminale era più breve del 21% rispetto agli adulti sani che ricevevano la stessa dose.
Tabella 1. Valori farmacocinetici per l’idrodolasetron plasmatico dopo la somministrazione endovenosa di ANZEMET Injection (dolasetron mesilato iniezione) *
| Età (anni) |
Dose | CLapp (mL/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/mL) |
|
| Giovani volontari sani (N=24) | 19-40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7.3 (24%) | 320 (25%) |
| Volontari anziani sani (N=15) | 65-75 | 2.4 mg/kg | 8.3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Pazienti con cancro | |||||
| Adulti (N=273) | 19-87 | 0.6-3.0 mg/kg | 10,2 (34%)† | 7,5 (43%)† | 505 (26%)‡ |
| Adolescenti (N=21) | 12-17 | 0.6-3.0 mg/kg | 12.5 (37%) | 5.5 (31%) | 562 (45%)§ |
| Bambini (N=25) | 3-11 | 0.6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll |
| Pazienti pediatrici in chirurgia (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13.1 (47%) | 4.8 (23%) | 255 (22%) |
| Pazienti con grave insufficienza renale (N=12) (clearance della creatinina ≤ 10 mL/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10.9 (30%) | 867 (31%) |
| Pazienti con grave deficit epatico (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9..6 (19%) | 11,7 (22%) | 396 (45%) |
| CLapp: clearance apparente t½: emivita di eliminazione terminale ( ): coefficiente di variazione in % *: valori medi †: risultati dello studio cinetico di popolazione ‡: risultati dello studio sul cancro negli adulti (dose=1.8 mg/kg, N=8) §: risultati da adolescenti (dose=1,8 mg/kg, N=7) ||: risultati da bambini (dose=1.8 mg/kg, N=5) |
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Studi clinici
Prevenzione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia del cancro
ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) somministrato per via endovenosa alla dose di 1.8 mg/kg ha dato risultati simili nella prevenzione della nausea e del vomito come gli altri antagonisti selettivi del recettore della serotonina 5-HT3 studiati come comparatori attivi. Era più efficace della metoclopramide. L’efficacia si basava sui tassi di risposta completa (0 episodi emetici e nessun farmaco di salvataggio).
Chemioterapia a base di cisplatino
Uno studio randomizzato, in doppio cieco ha confrontato singole dosi endovenose di ANZEMET Injection con metoclopramide in 226 (160 uomini e 66 donne) pazienti adulti affetti da cancro che ricevevano ≥ 80 mg/m2 di cisplatino. ANZEMET Injection (dolasetron mesilato iniezione) alla dose di 1,8 mg/kg era significativamente più efficace della metoclopramide in
la prevenzione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia in questo studio (Tabella 2).
Tabella 2. Prevenzione della nausea e dell’emesi indotte dalla chemioterapia con cisplatino*
| ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) 1.8 mg/kg† |
Metoclopramide‡ | p-valore | |||||||||||||||||||||||||
| Numero di pazienti | 72 | 69 | |||||||||||||||||||||||||
| Risposta Oltre 24 ore | |||||||||||||||||||||||||||
| Risposta completa§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 | ||||||||||||||||||||||||
| Nausea Scorell | 4 | 30 | 0.0400 | ||||||||||||||||||||||||
| *: Dose ≥ 80 mg/m2 †: Somministrato per via endovenosa ‡: 3 mg/kg in bolo endovenoso e 0,5 mg/kg/h per via endovenosa per 8 ore. §: Nessun episodio emetico e nessun farmaco di salvataggio. ||: Variazione mediana di 24 ore dal punteggio della nausea al basale utilizzando la scala analogica visiva (VAS): Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato singole dosi endovenose di ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) con ondansetron endovena in 609 (377 uomini e 232 donne) pazienti adulti affetti da cancro che ricevevano ≥ 70 mg/m2 di cisplatino. Una singola dose endovenosa di 1,8 mg/kg di ANZEMET Injection (dolasetron mesilato iniezione) ha dimostrato di essere equivalente a una singola dose endovenosa di 32 mg di ondansetron (Tabella 3). Tabella 3. Prevenzione della nausea ed emesi indotte dalla chemioterapia con cisplatino*
Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato singole dosi IV di ANZEMET con una singola dose IV da 3 mg di granisetron in 474 (315 uomini e 159 donne) pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino ≥ 80 mg/m2 . Una singola dose endovenosa di 1,8 mg/kg di ANZEMET ha dato risultati simili a quelli del granisetron. Chemioterapia a base di ciclofosfamideIn uno studio di ANZEMET Injection (dolasetron mesilato iniezione) in 309 pazienti (96 uomini e 213 donne) che ricevono una chemioterapia moderatamente emetogena come i regimi a base di ciclofosfamide, una singola dose endovenosa di 1.8 mg/kg di ANZEMET Injection (dolasetron mesilato iniezione) era equivalente alla metoclopramide somministrata come un bolo endovenoso di 2 mg/kg seguito da 3 mg/kg per via endovenosa in 8 ore. I tassi di risposta completa sono stati del 63% e del 52%, rispettivamente, p=0,12. Prevenzione della nausea e del vomito postoperatoriANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) somministrato per via endovenosa alla dose di 12.5 mg circa 15 minuti prima della cessazione dell’anestesia generale bilanciata (barbiturico a breve durata d’azione, protossido d’azoto, narcotico e analgesico, e rilassante dei muscoli scheletrici) è stato significativamente più efficace del placebo nel prevenire la nausea e il vomito postoperatori. Uno studio ha confrontato singole dosi di ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) per via endovenosa di 12,5, 25, 50 e 100 mg con placebo in 635 pazienti donne sottoposte a procedure laparoscopiche. ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) alla dose di 12,5 mg era statisticamente superiore al placebo per la risposta completa (nessun vomito, nessun farmaco di salvataggio) (p=.0003). I tassi di risposta completa erano del 50% e del 31%, rispettivamente. Un altro studio ha confrontato singole dosi di ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) per via endovenosa di 12,5, 25, 50 e 100 mg con il placebo in 1030 (722 donne e 308 uomini) pazienti chirurgici. Nelle donne, la dose di 12,5 mg era statisticamente superiore al placebo per la risposta completa. I tassi di risposta completa erano del 50% e del 40%, rispettivamente. Tuttavia, negli uomini, non c’era alcuna differenza statisticamente significativa nella risposta completa tra qualsiasi dose di ANZEMET e il placebo. Trattamento della nausea e/o del vomito postoperatorioDue studi randomizzati, in doppio cieco, hanno confrontato singole dosi di ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) per via endovenosa di 12 mg.5, 25, 50 e 100 mg con placebo in 124 pazienti maschi e 833 femmine che avevano subito un intervento chirurgico con anestesia generale bilanciata e si erano presentati con nausea o vomito postoperatorio precoce che richiedeva un trattamento antiemetico. In entrambi gli studi, la dose endovenosa di 12,5 mg di ANZEMET era statisticamente superiore al placebo per la risposta completa (nessun vomito, nessun farmaco di fuga). Nessun aumento significativo dell’efficacia è stato osservato con dosi più elevate. . |
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