AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”
PRECAUZIONI
Reazioni avverse gravi dopo somministrazione endovenosa
Dopo la somministrazione endovenosa di APOKYN, si sono verificate gravi reazioni avverse tra cui la formazione di trombi ed embolia polmonare a causa della cristallizzazione endovenosa di apomorfina. Di conseguenza, APOKYN non dovrebbe essere somministrato per via endovenosa.
Nausea e vomito
APOKYN causa nausea e vomito gravi quando viene somministrato alle dosi raccomandate. A causa di questo, negli studi clinici nazionali, il 98% di tutti i pazienti sono stati pre-medicati con trimetobenzamide, un antiemetico, per tre giorni prima dell’iscrizione allo studio, e sono stati poi incoraggiati a continuare trimetobenzamide per almeno 6 settimane. Anche con l’uso di trimetobenzamide concomitante negli studi clinici, il 31% e l’11% dei pazienti trattati con APOKYN hanno avuto nausea e vomito, rispettivamente, e il 3% e il 2% dei pazienti hanno interrotto APOKYN a causa di nausea e vomito, rispettivamente. Su 522 pazienti trattati, 262 (50%) hanno interrotto la trimetobenzamide mentre continuavano l’APOKYN. Il tempo medio di interruzione della trimetobenzamide è stato di circa 2 mesi (range: da 1 giorno a 33 mesi). Per i 262 pazienti che hanno interrotto la trimetobenzamide, 249 pazienti hanno continuato l’apomorfina senza trimetobenzamide per una durata del follow-up che era in media di 1 anno (range: da 0 anni a 3 anni).
L’effetto della trimetobenzamide sulla riduzione della nausea e del vomito durante il trattamento con APOKYN è stato valutato in uno studio di 12 settimane, controllato con placebo in 194 pazienti. Lo studio suggerisce che la trimetobenzamide riduce l’incidenza di nausea e vomito durante le prime 4 settimane di trattamento con APOKYN (incidenza di nausea e vomito 43% con la trimetobenzamide vs. 59% con il placebo). Tuttavia, nel corso delle 12 settimane, rispetto al placebo, i pazienti trattati con trimetobenzamide hanno avuto una maggiore incidenza di sonnolenza (19% per la trimetobenzamide vs. 12% per il placebo), vertigini (14% per la trimetobenzamide vs. 8% per il placebo), e cadute (8% per la trimetobenzamide vs. 1% per il placebo). Pertanto, il beneficio del trattamento con trimetobenzamide deve essere bilanciato con il rischio di questi eventi avversi, e il trattamento con trimetobenzamide deve essere continuato solo per il tempo necessario a controllare la nausea e il vomito, e generalmente non più di due mesi.
La capacità dei farmaci antiemetici somministrati in concomitanza (diversi dalla trimetobenzamide) non è stato studiato. Antiemetici con azioni antidopaminergiche (es, aloperidolo, clorpromazina, prometazina, proclorperazina, metaclopramide) hanno il potenziale di peggiorare i sintomi nei pazienti con malattia di Parkinson e dovrebbero essere evitati.
Addormentarsi durante le attività della vita quotidiana e sonnolenza
Ci sono state segnalazioni in letteratura di pazienti trattati con iniezioni sottocutanee di APOKYN che si sono improvvisamente addormentati senza preavviso di sonnolenza mentre erano impegnati nelle attività della vita quotidiana. La sonnolenza è comunemente associata con APOKYN, ed è stato riferito che addormentarsi durante le attività della vita quotidiana si verifica sempre in un contesto di sonnolenza preesistente, anche se i pazienti non danno una tale storia. La sonnolenza è stata riportata nel 35% dei pazienti trattati con APOKYN e in nessuno dei pazienti del gruppo placebo. I prescrittori dovrebbero rivalutare i pazienti per sonnolenza o sonnolenza, soprattutto perché alcuni degli eventi si verificano ben dopo l’inizio del trattamento. I prescrittori devono anche essere consapevoli che i pazienti possono non riconoscere la sonnolenza o la sonnolenza fino a quando non vengono interrogati direttamente sulla sonnolenza o sulla sonnolenza durante attività specifiche.
Prima di iniziare il trattamento con APOKYN, avvertire i pazienti del rischio di sonnolenza e chiedere loro di fattori che potrebbero aumentare il rischio con APOKYN, come i farmaci sedativi concomitanti e la presenza di disturbi del sonno. Se un paziente sviluppa una significativa sonnolenza diurna o si addormenta durante attività che richiedono una partecipazione attiva (ad esempio, conversazioni, mangiare, ecc.), APOKYN dovrebbe essere normalmente interrotto. Se si decide di continuare APOKYN, i pazienti devono essere avvisati di non guidare e di evitare altre attività potenzialmente pericolose. Non ci sono informazioni sufficienti per determinare se la riduzione della dose eliminerà gli episodi di addormentamento durante le attività della vita quotidiana.
Sincope/Ipotensione/Ipotensione ortostatica
Negli studi clinici, circa il 2% dei pazienti trattati con APOKYN ha avuto una sincope. Gli agonisti della dopamina, incluso APOKYN, possono causare ipotensione ortostatica in qualsiasi momento ma specialmente durante l’escalation della dose. I pazienti con malattia di Parkinson possono anche avere una ridotta capacità di rispondere a una sfida ortostatica. Per queste ragioni, i pazienti con malattia di Parkinson in trattamento con agonisti dopaminergici richiedono normalmente un attento monitoraggio per segni e sintomi di ipotensione ortostatica, specialmente durante l’escalation della dose, e devono essere informati di questo rischio.
I pazienti sottoposti a titolazione di APOKYNYN hanno mostrato un’aumentata incidenza (dal 4% pre-dose al 18% post-dose) di ipotensione sistolica ortostatica (diminuzione ≥ 20 mm Hg) quando valutati in vari momenti dopo la somministrazione in ufficio. Un piccolo numero di pazienti ha sviluppato una grave ipotensione sistolica ortostatica (diminuzione ≥ 30 mm Hg e pressione sistolica ≤ 90 mm Hg) dopo l’iniezione sottocutanea di apomorfina. Negli studi clinici di APOKYN in pazienti con malattia di Parkinson avanzata, 59 dei 550 pazienti (11%) hanno avuto ipotensione ortostatica, ipotensione e/o sincope. Questi eventi sono stati considerati gravi in 4 pazienti (< 1%) e hanno portato alla sospensione di APOKYN in 10 pazienti (2%). Questi eventi si sono verificati sia con il dosaggio iniziale che durante il trattamento a lungo termine. Se l’ipotensione abbia contribuito o meno ad altri eventi avversi significativi osservati (ad esempio, le cadute), non è noto. APOKYN causa diminuzioni dose-correlate della pressione sanguigna sistolica (SBP) e diastolica (DBP).
In uno studio su soggetti sani, l’effetto ipotensivo di APOKYN sulla pressione sanguigna sistolica e diastolica è stato esacerbato dall’uso concomitante di alcol o nitroglicerina sublinguale (0,4 mg). I pazienti devono evitare l’alcol quando usano APOKYN . I pazienti che assumono APOKYN devono sdraiarsi prima e dopo l’assunzione di nitroglicerina sublinguale. Altri vasodilatatori e antipertensivi possono anche aumentare gli effetti ipotensivi di APOKYN. Monitorare la pressione sanguigna per ipotensione e ipotensione ortostatica in pazienti che assumono APOKYN con concomitanti farmaci antipertensivi o vasodilatatori.
Cadute
I pazienti con malattia di Parkinson (PD) sono a rischio di caduta a causa della sottostante instabilità posturale, possibile instabilità autonomica e sincope causata dagli effetti di abbassamento della pressione sanguigna dei farmaci usati per trattare la PD. APOKYN sottocutaneo potrebbe aumentare il rischio di caduta abbassando contemporaneamente la pressione sanguigna e alterando la mobilità.
Negli studi clinici, il 30% dei pazienti ha avuto eventi che potrebbero essere ragionevolmente considerati cadute e circa il 5% dei pazienti ha avuto cadute considerate gravi.
Allucinazioni/comportamenti psicotici
Negli studi clinici, allucinazioni sono state riportate dal 14% dei pazienti trattati con APOKYN. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, allucinazioni o confusione si sono verificate nel 10% dei pazienti trattati con APOKYN e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Le allucinazioni hanno portato all’interruzione di APOKYN nell’1% dei pazienti.
I rapporti post-marketing indicano che i pazienti possono sperimentare un nuovo o peggioramento dello stato mentale e cambiamenti comportamentali, che possono essere gravi, compreso un comportamento di tipo psicotico dopo aver iniziato o aumentato la dose di APOKYN. Altri farmaci prescritti per migliorare i sintomi della malattia di Parkinson possono avere effetti simili sul pensiero e sul comportamento. Questo pensiero e comportamento anormale può consistere in una o più di una varietà di manifestazioni, tra cui ideazione paranoica, deliri, allucinazioni, confusione, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e delirio.
I pazienti con un importante disturbo psicotico non dovrebbero normalmente essere trattati con APOKYN a causa del rischio di esacerbare la psicosi. Inoltre, alcuni farmaci utilizzati per trattare la psicosi possono esacerbare i sintomi del morbo di Parkinson e possono diminuire l’efficacia di APOKYN.
Discinesie
APOKYN può causare discinesia o esacerbare discinesia preesistente. Negli studi clinici, la discinesia o il peggioramento della discinesia sono stati riportati nel 24% dei pazienti. Nel complesso, il 2% dei pazienti trattati con APOKYN si è ritirato dagli studi a causa di discinesie.
Controllo degli impulsi/comportamenti compulsivi
I rapporti sui casi suggeriscono che i pazienti possono sperimentare intensi impulsi al gioco, aumentati impulsi sessuali, intensi impulsi a spendere soldi in modo incontrollato, e altri intensi impulsi e l’incapacità di controllare questi impulsi durante l’assunzione di uno o più farmaci, tra cui APOKYN, che aumentano il tono dopaminergico centrale e che sono generalmente utilizzati per il trattamento della malattia di Parkinson. In alcuni casi, anche se non in tutti, è stato riferito che questi impulsi sono cessati quando la dose è stata ridotta o il farmaco è stato interrotto. Poiché i pazienti possono non riconoscere questi comportamenti come anormali, è importante che i prescrittori chiedano specificamente ai pazienti o a chi si prende cura di loro circa lo sviluppo di nuovi o aumentati impulsi di gioco, impulsi sessuali, spese incontrollate o altri impulsi durante il trattamento con APOKYN. I medici devono considerare la riduzione della dose o l’interruzione del farmaco se un paziente sviluppa tali impulsi durante l’assunzione di APOKYN.
Eventi coronarici
Negli studi clinici, il 4% dei pazienti trattati con APOKYN ha sperimentato angina, infarto miocardico, arresto cardiaco e/o morte improvvisa; alcuni casi di angina e infarto miocardico si sono verificati in prossimità della somministrazione di APOKYN (entro 2 ore), mentre altri casi di arresto cardiaco e morte improvvisa sono stati osservati in tempi non correlati alla somministrazione. APOKYN ha dimostrato di ridurre la pressione sanguigna sistolica e diastolica a riposo e può avere il potenziale di esacerbare l’ischemia coronarica (e cerebrale) in pazienti con nota malattia cardiovascolare e cerebrovascolare. Se i pazienti sviluppano segni e sintomi di ischemia coronarica o cerebrale, i prescrittori devono rivalutare l’uso continuato di APOKYN.
QTc Prolongation And Potential For Proarrhythymic Effects
There is a dose-related prolongation of QTc interval after apomorphine exposure similar to that achieved with therapeutic doses of APOKYN . Dosi maggiori di 6 mg non forniscono ulteriori benefici clinici e non sono raccomandati.
I farmaci che prolungano l’intervallo QTc sono stati associati a torsades de pointes e morte improvvisa. La relazione tra il prolungamento del QTc e le torsades de pointes è più chiara per gli aumenti più grandi (20 msec e più), ma è possibile che anche i prolungamenti del QTc più piccoli possano aumentare il rischio, o aumentarlo in individui suscettibili, come quelli con ipokaliemia, ipomagnesiemia, bradicardia, uso concomitante di altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc, o predisposizione genetica (ad esempio, prolungamento congenito dell’intervallo QT). Sebbene non sia stata osservata torsades de pointes in associazione all’uso di APOKYN alle dosi raccomandate negli studi clinici, l’esperienza è troppo limitata per escludere un aumento del rischio. Palpitazioni e sincope possono segnalare il verificarsi di un episodio di torsades de pointes.
I rischi e i benefici del trattamento con APOKYN devono essere considerati prima di iniziare il trattamento con APOKYN in pazienti con fattori di rischio per QTc prolungato.
Withdrawal-Emergent Hyperpyrexia And Confusion
Un complesso di sintomi simile alla sindrome neurolettica maligna (caratterizzata da temperatura elevata, rigidità muscolare, coscienza alterata e instabilità autonoma), senza altra eziologia evidente, è stato riportato in associazione con una rapida riduzione della dose, sospensione o cambiamenti nella terapia antiparkinsoniana.
Ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità/allergiche caratterizzate da orticaria, rash, prurito e/o varie manifestazioni di angioedema possono verificarsi a causa di APOKYN o a causa del suo eccipiente solfito. APOKYN contiene metabisolfito di sodio, un solfito che può causare reazioni di tipo allergico, compresi sintomi anafilattici ed episodi asmatici pericolosi per la vita o meno gravi in alcune persone suscettibili. La prevalenza complessiva della sensibilità al solfito nella popolazione generale è sconosciuta e probabilmente bassa. La sensibilità al solfito è vista più frequentemente in persone asmatiche che non asmatiche.
Complicanze fibrotiche
Casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, ispessimento pleurico e valvulopatia cardiaca sono stati riportati in alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dall’ergot. Mentre queste complicazioni possono risolversi quando il farmaco viene interrotto, la risoluzione completa non sempre si verifica. Sebbene queste reazioni avverse siano ritenute correlate alla struttura ergolina di questi agonisti della dopamina, se altri agonisti della dopamina non derivati dall’ergot, come APOKYN, possano causare queste reazioni non è noto.
Priapismo
APOKYN può causare erezioni dolorose prolungate in alcuni pazienti. Negli studi clinici, erezioni dolorose sono state riportate da 3 uomini trattati con APOKYN su 361, e un paziente si è ritirato dalla terapia con APOKYN a causa del priapismo. Anche se nessun paziente negli studi clinici ha richiesto un intervento chirurgico, il priapismo grave può richiedere un intervento chirurgico.
Patologia retinica nei ratti albini
In uno studio di cancerogenicità di 2 anni di apomorfina nel ratto albino, è stata rilevata atrofia retinica a tutte le dosi sottocutanee testate (fino a 0,8 mg/kg/giorno o 2 mg/kg/giorno in maschi o femmine, rispettivamente; meno della massima dose umana raccomandata di 20 mg/giorno in base alla superficie corporea). L’atrofia/degenerazione retinica è stata osservata in ratti albini trattati con altri agonisti della dopamina per periodi prolungati (generalmente durante studi di carcinogenicità di 2 anni). I risultati retinici non sono stati osservati in uno studio di tossicità sottocutanea di 39 settimane sull’apomorfina nella scimmia a dosi fino a 1,5 mg/kg/giorno, una dose simile all’MRHD su base mg/m2. Il significato clinico della scoperta nel ratto non è stato stabilito, ma non può essere trascurato perché potrebbe essere coinvolta l’interruzione di un meccanismo universalmente presente nei vertebrati (ad esempio, lo spargimento dei dischi).
Informazioni per il paziente
Avvisare il paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Informazioni per il paziente e Istruzioni per l’uso)
Somministrazione con la penna APOKYN
Informare i pazienti e gli assistenti che la penna APOKYN è dosata in millilitri, non milligrammi.
Informare i pazienti e gli assistenti che è possibile comporre la loro dose abituale di APOKYN anche se la cartuccia può contenere meno di quella quantità di farmaco. In questo caso, riceveranno solo una dose parziale con l’iniezione, e la quantità rimasta da iniettare apparirà nella finestra di dosaggio. Per completare la dose corretta, i pazienti/caregiver dovranno “riarmare” il dispositivo e comporre la quantità corretta della dose rimanente. I pazienti e gli assistenti devono essere avvisati del fatto che potrebbe non esserci abbastanza farmaco rimasto nella cartuccia per erogare una dose completa (per esempio, i pazienti e gli assistenti devono essere esortati a registrare quante dosi hanno erogato per ogni cartuccia, in modo da poter sostituire qualsiasi cartuccia che abbia una quantità inadeguata di farmaco rimanente).
Istruire i pazienti a ruotare il sito di iniezione e ad osservare una corretta tecnica asettica.
Avvisare i pazienti che APOKYN è destinato solo per iniezione sottocutanea e non deve essere somministrato per via endovenosa a causa del rischio di gravi complicazioni come la formazione di trombi ed embolia polmonare a causa della cristallizzazione.
Reazioni di ipersensibilità/allergiche
Avvisare i pazienti che l’ipersensibilità/reazione allergica caratterizzata da orticaria, rash, prurito, e/o varie manifestazioni di angioedema può verificarsi a causa di APOKYN o uno qualsiasi dei suoi eccipienti tra cui un solfito (cioè, sodio metabisolfito). Informare i pazienti con una sensibilità al solfito che possono sperimentare varie reazioni di tipo allergico, compresi i sintomi anafilattici e attacchi asmatici pericolosi per la vita. Avvisare i pazienti che sperimentano qualsiasi ipersensibilità / reazione allergica a APOKYN che non dovrebbero prendere APOKYN di nuovo.
Nausea e vomito
Avvisare i pazienti che possono sperimentare nausea grave e / o vomito e che dovrebbero iniziare a prendere trimethobenzamide 300 mg per via orale 3 volte al giorno per 3 giorni prima di iniziare le iniezioni di APOKYN. Avvisare i pazienti che APOKYN assunto con trimetobenzamide può aumentare i rischi di sonnolenza, vertigini e cadute. Informare i pazienti che il loro fornitore di assistenza sanitaria dirà loro quando trimethobenzamide può essere interrotto.
Addormentarsi improvvisamente e sedazione / sonnolenza
Avvertire i pazienti ai potenziali effetti sedativi di APOKYN, tra cui sonnolenza e addormentarsi mentre impegnati in attività della vita quotidiana. Istruire i pazienti a non guidare una macchina o impegnarsi in altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non hanno acquisito sufficiente esperienza con APOKYN per valutare se influisce negativamente sulle loro prestazioni mentali e/o motorie. Avvisare i pazienti che se si verifica un aumento della sonnolenza o episodi di addormentamento durante le attività della vita quotidiana (ad esempio, guardare la televisione, passeggero in un auto, ecc), non devono guidare o partecipare ad attività potenzialmente pericolose fino a quando non hanno contattato il loro medico. A causa dei possibili effetti additivi dell’uso di alcol, consigliare ai pazienti di limitare l’assunzione di alcol.
Ipotensione / Ipotensione ortostatica
Avvisare i pazienti che possono sviluppare ipotensione posturale (ortostatica) con o senza sintomi come vertigini, nausea, sincope e talvolta sudorazione. Ipotensione e/o sintomi ortostatici possono verificarsi più frequentemente durante la terapia iniziale o con un aumento della dose in qualsiasi momento (casi sono stati visti dopo mesi di trattamento). Istruire i pazienti ad alzarsi lentamente dopo essersi seduti o sdraiati dopo l’assunzione di APOKYN. Informare i pazienti che l’alcol e la nitroglicerina (e possibilmente altri vasodilatatori e farmaci antipertensivi) possono potenziare l’effetto ipotensivo di APOKYN . Istruire i pazienti a sdraiarsi idealmente prima di prendere la nitroglicerina sublinguale e di rimanere supino ed evitare di stare in piedi per almeno 45 minuti dopo la nitroglicerina. Istruire i pazienti che prendono APOKYN di evitare l’alcol durante l’uso di APOKYN e degli effetti ipotensivi aumentati di APOKYN preso con nitroglicerina o prendendo APOKYN dopo l’ingestione di alcol.
Cadute
Avvertire i pazienti che possono avere un aumentato rischio di caduta quando si usa APOKYN.
Allucinazioni e / o comportamento psicotico-simile
Informare i pazienti che allucinazioni o altre manifestazioni di comportamento psicotico-simile possono verificarsi. Dire ai pazienti se hanno un disturbo psicotico maggiore, ordinariamente non dovrebbero usare APOKYN a causa del rischio di esacerbare la psicosi. I pazienti con un importante disturbo psicotico devono anche essere consapevoli che molti trattamenti per la psicosi possono diminuire l’efficacia di APOKYN.
Discinesia
Informare i pazienti che APOKYN può causare e/o esacerbare discinesie preesistenti.
Controllo degli impulsi/comportamenti compulsivi
I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere avvertiti della possibilità che possano sperimentare intensi impulsi a spendere denaro in modo incontrollato, intensi impulsi a giocare, aumentati impulsi sessuali, abbuffate e/o altri impulsi intensi e l’incapacità di controllare questi impulsi mentre assumono APOKYN .
Eventi coronarici
Informare i pazienti che APOKYN può causare eventi coronarici tra cui angina e infarto del miocardio e questi esiti potrebbero eventualmente essere correlati a una significativa ipotensione/ipotensione ortostatica .
QTc Prolongation And Potential For Proarrhythymic Effects
Avvisa i pazienti che APOKYN può causare QTc prolongation e potrebbe produrre effetti proaritmici che potrebbero causare torsades de pointes e morte improvvisa. Palpitazioni e sincope possono segnalare il verificarsi di un episodio di torsades de pointes .
Withdrawal-Emergent Hyperpyrexia And Confusion
Avvisare i pazienti di contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria se desiderano interrompere APOKYN o diminuire la dose di APOKYN .
Priapismo
Avvisare i pazienti che APOKYN può causare erezioni dolorose prolungate e che se questo si verifica devono consultare immediatamente un medico.
Reazioni al sito di iniezione
Informare i pazienti che le iniezioni di APOKYN possono provocare reazioni al sito di iniezione tra cui lividi, granuloma e prurito .
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a vita di apomorfina in ratti maschi (0,1, 0,3, o 0,8 mg/kg/giorno) e femmine (0,3, 0,8, o 2 mg/kg/giorno). L’apomorfina è stata somministrata per iniezione sottocutanea per 22 mesi o 23 mesi, rispettivamente. Nei maschi, c’è stato un aumento dei tumori delle cellule di Leydig alla più alta dose testata, che è inferiore al MRHD (20 mg) su una base di mg/m2. Questo risultato è di discutibile significato perché i meccanismi endocrini ritenuti coinvolti nella produzione di tumori delle cellule di Leydig nei ratti non sono rilevanti per gli esseri umani. Nelle femmine non sono stati osservati tumori correlati al farmaco; la dose più alta testata è simile all’MRHD su una base di mg/m2.
In uno studio di cancerogenicità di 26 settimane in topi transgenici P53-knockout, non c’è stata evidenza di potenziale cancerogeno quando l’apomorfina è stata somministrata per iniezione sottocutanea a dosi fino a 20 mg/kg/giorno (maschio) o 40 mg/kg/giorno (femmina).
Mutagenesi
L’apomorfina è risultata mutagena nella mutazione inversa batterica in vitro (Ames) e nei test in vitro del linfoma tk del topo. L’apomorfina era clastogenica nel test in vitro dell’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e nel test in vitro del linfoma tk del topo. L’apomorfina è risultata negativa nel test del micronucleo in vivo nei topi.
Danneggiamento della fertilità
L’apomorfina è stata somministrata per via sottocutanea a dosi fino a 3 mg/kg/giorno (circa 1,5 volte l’MRHD su base mg/m2) a ratti maschi e femmine prima e durante il periodo di accoppiamento e continuando nelle femmine fino al sesto giorno di gestazione. Non ci sono state prove di effetti avversi sulla fertilità o sulla vitalità fetale precoce. Una diminuzione significativa del peso dei testicoli è stata osservata in uno studio di 39 settimane nella scimmia cynomolgus a tutte le dosi sottocutanee testate (0,3, 1, o 1,5 mg/kg/giorno); la dose più bassa testata è inferiore al MRHD su base mg/m2.
In uno studio pubblicato sulla fertilità, l’apomorfina è stata somministrata a ratti maschi a dosi sottocutanee di 0,2, 0,8, o 2 mg/kg prima e durante il periodo di accoppiamento. La fertilità è stata ridotta alla dose più alta testata.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riassunto del rischio
Non ci sono dati adeguati sul rischio di sviluppo associato all’uso di APOKYN in donne incinte. Negli studi sulla riproduzione animale, l’apomorfina ha avuto effetti negativi sullo sviluppo nei ratti (aumento della morte neonatale) e nei conigli (aumento dell’incidenza di malformazioni) quando somministrata durante la gravidanza a dosi clinicamente rilevanti. Queste dosi sono state anche associate a tossicità materna. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è del 2% al 4% e del 15% al 20%, rispettivamente. Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.
Dati
Dati sugli animali
Nessun effetto avverso sullo sviluppo è stato osservato quando l’apomorfina (0,3, 1, o 3 mg/kg/giorno) è stata somministrata per iniezione sottocutanea a ratte gravide durante l’organogenesi; la dose più alta testata è 1,5 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 20 mg/giorno su base mg/m2. La somministrazione di apomorfina (0,3, 1, o 3 mg/kg/giorno) per iniezione sottocutanea a coniglie gravide durante l’intera organogenesi ha portato ad un’aumentata incidenza di malformazioni del cuore e/o dei grandi vasi alle dosi medie e alte; la tossicità materna è stata osservata alla dose più alta testata. La dose senza effetto per gli effetti negativi sullo sviluppo è inferiore al MRHD su una base di mg/m2.
Apomorfina (0,3, 1, o 3 mg/kg/giorno), somministrata per iniezione sottocutanea alle femmine durante la gestazione e l’allattamento, ha portato ad un aumento della mortalità della prole alla dose più alta testata, che è stata associata alla tossicità materna. Non ci sono stati effetti sui parametri di sviluppo o sulle prestazioni riproduttive nella prole sopravvissuta. La dose senza effetto per la tossicità dello sviluppo (1 mg/kg/giorno) è inferiore al MRHD su una base di mg/m2.
Allattamento
Riassunto del rischio
Non ci sono dati sulla presenza di apomorfina nel latte umano, sugli effetti dell’apomorfina sul bambino allattato al seno o sugli effetti dell’apomorfina sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per APOKYN e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da APOKYN o dalla condizione materna sottostante.
Uso pediatrico
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Nel programma di sviluppo clinico di APOKYN, sono stati trattati con APOKYN 239 pazienti di età inferiore a 65 anni e 311 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Confusione e allucinazioni sono state riportate più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti con meno di 65 anni. Le reazioni avverse gravi (eventi pericolosi per la vita o eventi che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’aumento della disabilità) erano anche più comuni nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni avevano maggiori probabilità di cadere (subendo lesioni ossee e articolari), avere eventi cardiovascolari, sviluppare disturbi respiratori e avere eventi gastrointestinali. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni avevano anche maggiori probabilità di interrompere il trattamento con APOKYN a causa di una o più reazioni avverse.
Malattia renale
La dose iniziale di APOKYN deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata perché la concentrazione e l’esposizione (Cmax e AUC) sono aumentate in questi pazienti. Non sono stati condotti studi in soggetti con grave insufficienza renale.
Malattia epatica
Si deve prestare attenzione quando si somministra APOKYN a pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata a causa dell’aumento di Cmax e AUC in questi pazienti. Monitorare attentamente i pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata. Non sono stati condotti studi su soggetti con grave insufficienza epatica.