Gravidanza, feto e neonati
L’aromatizzazione placentare umana attiva degli androgeni protegge il feto dall’azione virilizzante degli androgeni fetali. Nel deficit congenito di aromatasi, il sovraccarico di androgeni può causare segni di virilizzazione materna (acne, voce profonda, ingrandimento del clitoride) durante la gravidanza, e questo potrebbe allertare gli ostetrici sulla possibilità di questa diagnosi. Dopo il parto questi sintomi di solito scompaiono gradualmente (Shozu et al., 1991; Morishima et al., 1995; Mullis et al., 1997; Ludwig et al., 1998; Deladoëy et al., 1999; Herrmann et al, 2002; Belgorosky et al., 2003; Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Verma et al., 2012; Ludwikowski et al., 2013; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016; Zhu et al., 2016; Miedlich et al., 2016). Tuttavia, questo risultato non è sempre presente, poiché circa l’1% della normale attività aromatasica placentare sembra sufficiente a prevenire la virilizzazione della madre. Pertanto, le mutazioni CYP19A1 che hanno mantenuto un’attività parziale non hanno portato alla virilizzazione materna durante la gravidanza (Mullis et al., 1997; Grumbach e Auchus, 1999). I dati dei pazienti suggeriscono che la sintesi degli estrogeni nella blastocisti, nel feto e nella placenta non è essenziale né per il normale sviluppo e sopravvivenza embrionale e fetale né per la fisiologia della donna incinta (Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995). L’inizio del travaglio è stato descritto come spontaneo (Shozu et al., 1991; Mullis et al., 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003) e i neonati sono nati a termine con peso adeguato all’età gestazionale (Shozu et al., 1991; Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995; Mullis et al, 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003; Bouchoucha et al., 2014; Zhu et al., 2016).
Nel feto femminile, l’aromatizzazione placentare degli androgeni è particolarmente importante per evitare un effetto degli androgeni sulla differenziazione dei genitali esterni. In un neonato con genitali ambigui 46,XX, il deficit di aromatasi dovrebbe essere considerato tra le altre entità dopo aver escluso la diagnosi di iperplasia surrenalica congenita (CAH) a causa della sua alta incidenza. Inoltre, prima che la diagnosi definitiva di deficit di aromatasi fosse fatta, alcuni pazienti sono stati assunti per avere CAH e trattati come tali (Verma et al., 2012; Saraco et al., 2015).
Nella maggior parte dei casi femminili di deficit di aromatasi descritti in letteratura, sono stati riportati genitali ambigui, con vari gradi di mascolinizzazione dei genitali esterni. Come previsto, in tutti questi casi, le gonadi non erano palpabili e la differenziazione dei genitali interni femminili non era influenzata. Manifestazioni genitali più lievi, come l’ipertrofia clitoridea o la fusione parziale delle labbra, sono state descritte in quattro femmine (Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016). La presentazione discordante di una lieve androgenizzazione con la completa mancanza di attività enzimatica descritta da Lin è difficile da spiegare ed è oggetto di speculazione. Hauri-Hohl et al. (2011) hanno descritto un neonato con una lieve ipertrofia transitoria del clitoride con una mutazione missenso a perdita di funzione in CYP19A1 combinata con la prima variante descritta del promotore della placenta con una significativa riduzione della funzione. Questo fenotipo potrebbe rappresentare una componente specifica della placenta, prenatalmente limitata del deficit di aromatasi che si verifica solo in utero.
Anche se il deficit di aromatasi si manifesta durante la vita fetale in entrambi i sessi, i genitali esterni nei neonati 46,XY rimangono normali e non ci sono sintomi di deficit di aromatasi durante l’infanzia e la fanciullezza nella maggior parte dei ragazzi (Deladoëy et al., 1999). In un solo ragazzo riportato da Bouchoucha et al. (2014) è stata descritta la presenza di ipospadia ghiandolare e criptorchidismo bilaterale con testicoli inguinali; tuttavia, la causalità tra la mutazione CYP19A1 e l’anomalia genitale in questo paziente rimane elusiva.
Un profilo endocrinologico è stato descritto in alcuni casi femminili con deficit di aromatasi nel primo mese di vita postnatale. Bassi livelli di estrogeni insieme ad alti livelli di androgeni sono stati trovati nel siero del cordone ombelicale e i livelli sierici di androgeni sono ritornati rapidamente alla normalità dopo il parto in alcuni casi (Shozu et al., 1991; Deladoëy et al., 1999). Livelli sierici di LH e FSH estremamente elevati con conseguenti alti livelli sierici di androgeni sono stati riportati in due neonate con deficit di aromatasi (Belgorosky et al., 2003; Akçurin et al., 2016). Questo andamento anomalo delle gonadotropine sieriche potrebbe riflettere un cambiamento centrale nell’attività del generatore di impulsi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e/o un effetto a livello ipofisario, presumibilmente indotto dall’aumento degli androgeni e dalla carenza di aromatasi durante la vita fetale e neonatale. Bouchoucha et al. (2014) hanno descritto un neonato femmina che alla nascita presentava elevati livelli sierici di testosterone e androstenedione che si sono poi normalizzati. Livelli di testosterone sierico normali sono stati riportati in una bambina affetta di 3 giorni (Conte et al., 1994). Non esistono dati sui livelli di gonadotropina durante il periodo neonatale nei ragazzi affetti. Livelli molto alti di testosterone e androstenedione liberi dal siero a 2 settimane di vita postnatale, seguiti da una diminuzione al range normale durante il primo mese di vita, sono stati riportati in un solo neonato affetto (Deladoëy et al., 1999). A 4 settimane dalla nascita, i livelli di estradiolo erano bassi; il livello di androstenedione stava diminuendo verso il livello normale per l’età e il sesso, mentre il livello di testosterone libero era già sceso entro il range normale.