Aspirina sopra l’anticoagulazione in pazienti con coronaropatia stabile concomitante e fibrillazione atriale

Articolo, vedi p 604

I pazienti con coronaropatia stabile concomitante (CAD) e fibrillazione atriale (AF) sono ad alto rischio di eventi sia ischemici che emorragici, e sono spesso incontrati nella pratica quotidiana perché il 30% dei pazienti con AF hanno anche CAD e fino al 15% dei pazienti con CAD stabile hanno AF concomitante.1-6 In questo contesto, è fondamentale identificare il regime antitrombotico con il rapporto beneficio/rischio ottimale da perseguire per tutta la vita. Teoricamente, questi pazienti specifici possono richiedere un doppio regime antitrombotico che combini l’anticoagulazione orale e la terapia antiaggregante singola per evitare l’embolia sistemica e l’ictus, da un lato, e gli eventi coronarici e vascolari ricorrenti dall’altro. Tuttavia, sulla base di dati osservazionali,3,4,7,8 le attuali linee guida e il consenso degli esperti raccomandano l’uso della sola anticoagulazione orale come strategia predefinita per limitare il rischio di sanguinamento in questi pazienti.9-11 In effetti, la maggior parte degli studi osservazionali suggerisce che la combinazione di terapia antiaggregante singola e anticoagulazione orale è associata a un maggior rischio di sanguinamento senza un chiaro beneficio sui punti finali ischemici.3,4,7,8 Tuttavia, va sottolineato, in primo luogo, che questa letteratura è scarsa e, in secondo luogo, che questi studi osservazionali soffrono di distorsioni. La maggior parte sono analisi retrospettive del registro; l’uso della terapia antiaggregante singola in aggiunta all’anticoagulazione orale non è stato assegnato in modo casuale; e importanti fattori di confondimento potrebbero non essere stati adeguatamente presi in considerazione. I pazienti che hanno ricevuto una singola terapia antipiastrinica in aggiunta all’anticoagulazione orale al momento dell’inclusione sono probabilmente a più alto rischio di eventi ischemici rispetto a quelli sottoposti alla sola anticoagulazione orale, limitando quindi la possibilità di mostrare un beneficio di questa strategia rispetto alla sola anticoagulazione orale. Infine, nella maggior parte degli studi, il regime antitrombotico è stato raccolto solo al momento dell’inclusione, e non sono stati raccolti né i cambiamenti durante il follow-up né l’esatto regime antitrombotico che è stato realmente assunto dal paziente al momento degli eventi ischemici o di sanguinamento incidenti. Gli studi randomizzati sono quindi terribilmente necessari in questo contesto. In questo numero, Matsumura-Nakano et al12 riportano i risultati del trial OAC-ALONE (Optimizing Antithrombotic Care in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Stent), il primo studio randomizzato nel campo. Gli autori dovrebbero essere congratulati per affrontare questo problema a testa alta in uno studio randomizzato.

Lo studio OAC-ALONE ha testato l’ipotesi che l’anticoagulazione orale da solo non è inferiore alla combinazione di terapia antipiastrinica singola e anticoagulazione orale.12 Questo studio randomizzato in aperto è iniziato nel 2013 in Giappone e prevedeva di arruolare 2000 pazienti con CAD stabile (almeno 1 anno dopo l’ultimo evento coronarico acuto, intervallo mediano dall’ultimo intervento coronarico percutaneo all’arruolamento nello studio di 4,5 anni) e FA concomitante che ricevevano una doppia terapia antitrombotica (terapia antiaggregante singola e anticoagulazione orale) al momento dell’inclusione per verificare se i pazienti dovessero continuare o interrompere la terapia antiaggregante singola. Il follow-up iniziale previsto era di 18 mesi. L’end point primario era un insieme di morte per tutte le cause, infarto miocardico, qualsiasi ictus (ischemico o emorragico) o embolia sistemica. Purtroppo, lo studio non ha potuto rispondere alla domanda iniziale essenzialmente a causa della piccola dimensione del campione. Lo studio è stato terminato il 31 dicembre 2016 a causa del lento arruolamento dei pazienti e alla fine ha incluso solo 690 pazienti attraverso un periodo di inclusione di 38 mesi. Lo studio soffre quindi della mancanza di potenza, e la non inferiorità non è stata stabilita anche se era stato scelto un ampio margine di non inferiorità (50% di aumento del rischio nel punto finale primario; hazard ratio, 1,5). Il tasso dell’end point primario era del 15,7% nel gruppo dell’anticoagulazione orale da sola e del 13,6% nel gruppo della doppia terapia (hazard ratio, 1,16; P=0,20 per la non inferiorità; P=0,45 per la superiorità). Tra i punti finali secondari, una riduzione statisticamente non significativa del 17% del punto finale ischemico composito (morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus ischemico o embolia sistemica) e un aumento statisticamente non significativo del 27% nel sanguinamento maggiore della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi sono stati visti nel gruppo di doppia terapia in confronto al gruppo di anticoagulazione orale da solo. Queste osservazioni allettanti non risolvono la questione di quale strategia dovrebbe essere considerata come predefinita nella pratica clinica (e per quali pazienti), ma sarà utile nella pianificazione di studi futuri.

Da notare, alcune limitazioni dello studio OAC-ALONE dovrebbe essere sottolineato. In primo luogo, il disegno open-label e l’assenza di placebo hanno portato a differenze sostanziali nell’intensità dell’anticoagulazione orale tra i 2 gruppi. Infatti, il gruppo a doppia terapia (terapia antiaggregante singola e anticoagulazione orale) ha ricevuto una dose inferiore di anticoagulanti, sia antagonisti della vitamina K (controllo meno intenso del rapporto normalizzato internazionale) sia anticoagulanti orali diretti, rispetto al gruppo di sola anticoagulazione orale, e questo può aver influito sulla sicurezza, sull’efficacia o su entrambi in quel braccio di trattamento. In secondo luogo, c’era quasi il 10% di crossover al regime antitrombotico alternativo in entrambi i gruppi, che non era stato previsto e può aver ulteriormente diminuito la potenza dello studio. Infine, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto il warfarin come anticoagulante orale, anche se attualmente molti pazienti ricevono anticoagulanti orali diretti, ed è stato documentato che l’uso di anticoagulanti orali diretti invece del warfarin può consentire una riduzione del tasso di sanguinamento, in particolare l’emorragia intracranica.13

La questione se la terapia antiaggregante singola debba essere aggiunta all’anticoagulazione orale nei pazienti con CAD stabile e FA rimane aperta. Ulteriori studi adeguatamente alimentati sono quindi giustificati. Idealmente, dovrebbero essere studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo per evitare differenze nell’intensità dell’anticoagulazione tra i gruppi (specialmente una minore anticoagulazione nel gruppo a doppia terapia). Inoltre, potrebbe essere rilevante indirizzare i pazienti ad alto rischio di eventi ischemici (sindrome coronarica post-acuta, diabete mellito, o intervento coronarico percutaneo complesso) e basso rischio di sanguinamento per testare definitivamente se la doppia terapia è vantaggiosa in alcuni pazienti con concomitante CAD stabile e FA. I pazienti ad alto rischio di sanguinamento non sono stati esclusi dallo studio OAC-ALONE. Infine, un tale studio potrebbe includere pazienti che ricevono una doppia terapia (terapia antiaggregante singola e anticoagulazione orale) o la sola anticoagulazione al momento dell’inclusione, e non solo pazienti in doppia terapia come è stato fatto nel presente studio. I pazienti in doppia terapia potrebbero essere testati per continuare o interrompere la singola terapia antipiastrinica, e i pazienti in sola anticoagulazione orale potrebbero essere testati per ricominciare o meno la singola terapia antipiastrinica. Questo potrebbe (1) facilitare il reclutamento e (2) consentire una migliore visione di ciò che dovrebbe essere la strategia antitrombotica di default nella popolazione complessiva di pazienti con concomitante CAD stabile e AF.

Footnotes