Atracurium.
Atracurium, un rilassante muscolare di durata intermedia, è metabolizzato da esteri aspecifici e si decompone spontaneamente per degradazione Hofmann. Entrambi i processi sono sensibili al pH e alla temperatura. In condizioni fisiologiche, la decomposizione dell’atracurio avviene principalmente per idrolisi degli esteri; l’eliminazione di Hofmann gioca un ruolo minore. Le butilcolinesterasi carenti o anormali hanno poco o nessun effetto sulla degradazione dell’atracurio. Altri ricercatori ed io abbiamo studiato gli effetti sia dell’età che dei potenti anestetici inalati sulle relazioni dose-risposta dell’atracurio nei neonati, nei bambini e negli adolescenti.80-84 Sulla base del peso (μg/kg), l’ED95 per l’atracurio era simile nei neonati da 1 a 6 mesi e negli adolescenti, mentre i bambini avevano un requisito di dose maggiore. Sulla base della superficie (μg/m2), l’ED95 per l’atracurio era simile nei bambini e negli adolescenti, e l’ED95 (mg/m2) per l’atracurio nei neonati era molto più basso. A dosi equipotenti (1 × ED95) la durata dell’effetto (tempo dall’iniezione al recupero del 95%) era di 23 minuti nei neonati e 29 minuti nei bambini e negli adolescenti, rispetto ai 44 minuti negli adulti. Il tempo dall’iniezione al T25 (cioè il 25% di trasmissione neuromuscolare) era di 10 minuti nei neonati, 15 minuti nei bambini e negli adolescenti, e 16 minuti negli adulti. A T25, sono necessarie dosi supplementari per mantenere il rilassamento per l’intervento. A multipli più alti del ED95 la durata dell’effetto è più lunga, ma i tempi da T5 a T25 sono gli stessi. La minore durata dell’effetto nel bambino può rappresentare una differenza nella farmacocinetica. La farmacocinetica dell’atracurio differisce tra neonati, bambini e adulti. Il volume di distribuzione è maggiore e l’emivita di eliminazione è apparentemente più breve nei neonati che nei bambini o negli adulti. Per queste ragioni la clearance nei neonati è più rapida.
Brandom et al80 hanno usato un’infusione continua di atracurio diluito (200 μg/ml) dopo un’infusione in bolo per mantenere il blocco neuromuscolare al 95% ± 5%. Per mantenere questo grado di blocco allo stato stazionario, erano necessari da 8 a 10 μg/kg/min con protossido di azoto, tiopentale e anestesia narcotica dopo un bolo iniziale. Nessun accumulo è stato visto con infusione prolungata; il recupero della trasmissione neuromuscolare è stato rapido. Il recupero della trasmissione neuromuscolare dallo stesso grado di blocco era simile con tutti e tre gli anestetici. Da questi dati si può stimare la rimozione dell’atracurio. Allo stato stazionario, il tasso di infusione (Iss) è uguale al tasso di rimozione (Rss) dell’atracurio. La rimozione è direttamente correlata alla clearance e al CPss 95. Nei bambini, durante la cosiddetta anestesia bilanciata, il CPss 95 è circa 2 μg/ml. Il fabbisogno di infusione di atracurio nei bambini durante l’anestesia con protossido d’azoto e narcotici può essere confrontato con quello rilevato in diversi gruppi di età di adulti durante somministrazioni anestetiche simili. d’Hollander et al85 hanno notato che in pazienti di età compresa tra 16 e 85 anni, la velocità di infusione di atracurio allo stato stazionario era in media di 14,4 mg/m2/ora; ciò corrisponde a 240 mg/m2/min. Questo valore è simile ai 226 mg/m2/min che ho notato. L’atracurio non dipende dai reni o dal fegato per l’eliminazione perché è biodegradato dall’eliminazione di Hofmann e dall’idrolisi degli esteri. Il composto progenitore e i suoi metaboliti, tuttavia, si trovano normalmente nella bile e nelle urine.86 Poiché l’atracurio non dipende dai reni per l’escrezione, la sua emivita di eliminazione e la sua durata d’azione non sono prolungate nei pazienti con insufficienza renale (vedere Tabella 115-10).87-89 Fahey et al87 non hanno trovato alcun cambiamento nella cinetica o nella durata d’azione e nel tasso di recupero dall’atracurio in questi pazienti. Anche Hunter, Jones e Utting88 non hanno trovato alcuna differenza nella durata d’azione.
L’atracurio è una miscela di 10 isomeri ottici e geometrici.90 L’isomero ottico R-R91 nella configurazione cis-cis, il cisatracurio, è circa 1,5 volte più potente dell’atracurio e non libera istamina ad alte dosi.92 Il cisatracurio è apparentemente degradato principalmente per eliminazione Hofmann, degradazione chimica dipendente dal pH, con la formazione iniziale di laudanosina e un acrilato monoquaternario. Le esterasi plasmatiche idrolizzano l’acrilato monoquaternario in un alcol monoquaternario; un’ulteriore eliminazione Hofmann può formare un’altra molecola di laudanosina. L’insufficienza renale o la malattia epatica hanno un effetto minimo sulla farmacodinamica del cisatracurio.24, 93 Poiché il cisatracurio è più potente dell’atracurio, si accumula meno laudanosina nei pazienti dopo un bolo di infusione prolungata. Dhonneur et al94 hanno infuso cisatracurio per un periodo da mezzo a 8 giorni in pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). La clearance del cisatracurio differiva poco da quella osservata nei pazienti sani e le concentrazioni plasmatiche di laudanosina erano inferiori a 1200 ng/ml. Reich et al95 hanno infuso cisatracurio in neonati dopo un intervento chirurgico al cuore congenito. La clearance del cisatracurio era alta e la durata del blocco residuo era bassa. Le concentrazioni plasmatiche di laudanosina erano inferiori a 2000 ng/ml.
Laudanosina è il principale prodotto finale della degradazione dell’atracurio.84, 96 I sottoprodotti del metabolismo dell’atracurio non hanno alcun effetto bloccante neuromuscolare e vengono escreti dal fegato e dai reni.86, 97 La laudanosina si accumula nei pazienti con insufficienza epatica o renale, e la sua concentrazione sierica rimane elevata per un periodo prolungato.98 In dosi elevate, è stato dimostrato che la laudanosina causa una stimolazione del sistema nervoso centrale nei cani e nei conigli91 ma non nei gatti.99 Aumenta anche la concentrazione alveolare minima (MAC) dell’alotano nei conigli,100 e nei cani causa cambiamenti elettroencefalografici di eccitazione durante l’anestesia con alotano.101 Gli effetti avversi osservati con l’accumulo di laudanosina possono essere parzialmente attribuiti a un’interazione con i recettori nicotinici neuronali (ad esempio, i recettori α4β2 e α3β4).102 L’importanza clinica della laudanosina nei pazienti con insufficienza renale, in particolare dopo dosi ripetute di atracurio, non è stata determinata. L’atracurio è stato infuso in pazienti per 22 a 106 ore, tuttavia, senza effetti avversi.97