AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”
PRECAUZIONI
Mielosoppressione
Bendamustina cloridrato ha causato grave mielosoppressione (Grado 3-4) nel 98% dei pazienti nei due studi NHL (vedi Tabella 4).Tre pazienti (2%) sono morti per reazioni avverse correlate alla mielosoppressione; uno ciascuno per sepsi neutropenica, emorragia alveolare diffusa con trombocitopenia di grado 3 e polmonite da infezione opportunistica (CMV).
BENDEKA causa mielosoppressione. Monitorare frequentemente la conta ematica completa, inclusi leucociti, piastrine, emoglobina (Hgb) e neutrofili. Negli studi clinici, i conteggi del sangue sono stati monitorati inizialmente ogni settimana. I nadir ematologici si sono verificati prevalentemente nella terza settimana di terapia. La mielosoppressione può richiedere ritardi nella dose e/o successive riduzioni della dose se il recupero ai valori raccomandati non si è verificato entro il primo giorno del prossimo ciclo programmato. Prima dell’inizio del prossimo ciclo di terapia, l’ANC deve essere ≥ 1 x 109/L e la conta delle piastrine deve essere ≥ 75 x 109/L.
Reazioni cutanee
Reazioni cutanee gravi e fatali sono state riportate con il trattamento con bendamustina cloridrato per iniezione in studi clinici e rapporti di sicurezza post-marketing, incluse reazioni cutanee tossiche, esantema bolloso e rash. Gli eventi si sono verificati quando l’iniezione di bendamustina cloridrato è stata somministrata come singolo agente e in combinazione con altri agenti antitumorali o allopurinolo.
Qualora si verificano reazioni cutanee, esse possono essere progressive e aumentare di gravità con un ulteriore trattamento. Monitorare attentamente i pazienti con reazioni cutanee. Se le reazioni cutanee sono gravi o progressive, sospendere o interrompere BENDEKA.
Epatotossicità
Casi gravi e fatali di danno epatico sono stati riportati con l’iniezione di bendamustina cloridrato. La terapia combinata, la malattia progressiva o la riattivazione dell’epatite B sono stati fattori confondenti in alcuni pazienti. La maggior parte dei casi sono stati riportati entro i primi tre mesi dall’inizio della terapia. Monitorare i test chimici del fegato prima e durante la terapia con BENDEKA.
Altri tumori maligni
Ci sono rapporti di malattie pre-maligne e maligne che si sono sviluppate in pazienti che sono stati trattati con bendamustina cloridrato, compresa la sindrome mielodisplastica, disturbi mieloproliferativi, leucemia mieloide acuta e broncocarcinoma. L’associazione con la terapia con bendamustina cloridrato non è stata determinata.
lesione da stravaso
Sono stati riportati stravasi di bendamustina cloridrato nel postmarketing con conseguente ospedalizzazione per eritema, gonfiore marcato e dolore. Assicurare un buon accesso venoso prima di iniziare l’infusione del farmaco e monitorare il sito di infusione endovenosa per rossore, gonfiore, dolore, infezione e necrosi durante e dopo la somministrazione di BENDEKA.
Tossicità embriofetale
In base ai risultati degli studi sulla riproduzione animale e al meccanismo d’azione del farmaco, BENDEKA può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Singole dosi intraperitoneali di bendamustina (che si avvicinavano alla dose massima raccomandata per l’uomo in base alla superficie corporea) a topi e ratti gravidi durante l’organogenesi hanno causato esiti avversi allo sviluppo, incluso un aumento dei riassorbimenti, malformazioni scheletriche e viscerali e una diminuzione del peso corporeo del feto. Avvisare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Avvisare le donne con potenziale riproduttivo di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con BENDEKA e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. Consigliare agli uomini con partner femminili con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con BENDEKA e per almeno 3 mesi dopo la dose finale.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Bendamustina era cancerogena nei topi. Dopo iniezioni intraperitoneali a 37,5 mg/m2/giorno (la dose più bassa testata, circa 0,3 volte la dose massima raccomandata per l’uomo) e 75 mg/m2/giorno (circa 0,6 volte la MRHD) per 4 giorni, sono stati prodotti sarcomi peritoneali in topi AB/Jena femmina. La somministrazione orale a 187,5 mg/m2/giorno (l’unica dose testata, circa 1,6 volte l’MRHD) per 4 giorni ha indotto carcinomi mammari e adenomi polmonari.
Bendamustina è un mutageno e clastogeno. In un test di mutazione inversa batterica (test di Ames), è stato dimostrato che la bendamustina aumenta la frequenza delle mutazioni in assenza e in presenza di attivazione metabolica. La bendamustina era clastogenica nei linfociti umani invitro, e nelle cellule del midollo osseo di ratto in vivo (aumento degli eritrociti policromatici micronucleati) a partire da 37,5 mg/m2, (la dose più bassa testata, circa 0,3 volte il MRHD).
La bendamustina ha indotto anomalie morfologiche negli spermatozoi nei topi. Dopo l’iniezione nella vena caudale di bendamustina a 120mg/m2 o un controllo salino nei giorni 1 e 2 per un totale di 3 settimane, il numero di spermatozoi con anomalie morfologiche era del 16% più alto nel gruppo trattato con bendamustina rispetto al gruppo di controllo salino.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riassunto del rischio
Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione intraperitoneale di bendamustina a topi e ratti gravidi durante l’organogenesi a dosi da 0,6 a 1,8 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) ha portato a mortalità embrio-fetale e/o infantile, anomalie strutturali e alterazioni della crescita (vedi Dati). Non ci sono dati disponibili sull’uso di bendamustina cloridrato in donne in gravidanza per valutare un rischio associato al farmaco di difetti di nascita maggiori, aborto spontaneo o esiti materni o fetali avversi. Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.
Il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo per la popolazione indicata è sconosciuto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti di nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.
Dati
Dati animali
Bendamustina cloridrato è stata somministrata una volta per via intraperitoneale a topi da 210 mg/m2 (circa 1.8 volte l’MRHD) durante l’organogenesi e ha causato un aumento dei riassorbimenti, delle malformazioni scheletriche e viscerali (esencefalia, palatoschisi, accessorie e deformità spinali) e una diminuzione del peso corporeo del feto. Questa dose non sembra essere tossica per la madre e non sono state valutate dosi inferiori. La ripetuta somministrazione intraperitoneale di bendamustina cloridrato ai topi nei giorni di gestazione 7-11 ha portato a un aumento dei riassorbimenti da 75 mg/m2 (circa 0,6 volte l’MRHD) e un aumento delle anomalie da 112,5 mg/m2 (circa 0,9 volte l’MRHD), simili a quelle viste dopo una singola somministrazione intraperitoneale.
Bendamustina cloridrato è stata somministrata una volta per via intraperitoneale a ratti da 120 mg/m2 (circa l’MRHD) nei giorni di gestazione 4, 7, 9, 11, o 13 e ha causato letalità embrionale e fetale come indicato da un aumento dei riassortimenti e una diminuzione dei feti vivi. Un aumento significativo di malformazioni esterne (effetto su coda, testa ed erniazione di organi esterni) e interne (idronefrosi e idrocefalo) è stato visto in ratti dosati.
Allattamento
Sommario del rischio
Non ci sono dati sulla presenza di bendamustina cloridrato o dei suoi metaboliti nel latte umano o animale, gli effetti sul bambino allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nel bambino allattato al seno, si consiglia ai pazienti di non allattare durante il trattamento con BENDEKA e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
Femmine e maschi con potenziale riproduttivo
BENDEKA può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta.
Test di gravidanza
Il test di gravidanza è raccomandato per le femmine con potenziale riproduttivo prima dell’inizio di BENDEKA.
Contraccezione
Femmine
BENDEKA può causare danni embrio-fetali se somministrato a donne in gravidanza. Consigliare alle pazienti femmine con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con BENDEKA e per 6 mesi dopo la dose finale.
Maschi
In base ai risultati della genotossicità, consigliare ai maschi con partner femminili con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con BENDEKA e per almeno 3 mesi dopo la dose finale.
Infertilità
Maschi
In base ai risultati degli studi clinici, BENDEKA può ridurre la fertilità maschile. La spermatogenesi alterata, l’azoospermia e l’aplasia totalgerminale sono state riportate in pazienti maschi trattati con agenti alchilanti, specialmente in combinazione con altri farmaci. In alcuni casi la spermatogenesi può tornare in pazienti in remissione, ma questo può verificarsi solo diversi anni dopo che l’intensa chemioterapia è stata interrotta. Informare i pazienti del potenziale rischio per le loro capacità riproduttive.
Sulla base di risultati di studi su animali, BENDEKA può compromettere la fertilità maschile a causa di un aumento di spermatozoi morfologicamente anormali. Gli effetti a lungo termine di BENDEKA sulla fertilità maschile, inclusa la reversibilità degli effetti avversi, non sono stati studiati (vedere Tossicologia non clinica].
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Sicurezza, farmacocinetica ed efficacia sono state valutate in un singolo studio in aperto (NCT01088984) in pazienti di età compresa tra 1 e 19 anni con leucemia acuta recidivata o refrattaria, compresi 27 pazienti con leucemia linfocitica acuta (ALL) e 16 pazienti con leucemia acutemyeloide (AML). Bendamustina cloridrato è stata somministrata come infusione endovenosa per 60 minuti nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo di 21 giorni. Non c’è stata alcuna risposta al trattamento (CR+ CRp) in nessun paziente. Il profilo di sicurezza in questi pazienti era coerente con quello visto negli adulti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
La farmacocinetica di bendamustina in 43 pazienti, di età compresa tra 1 e 19 anni (età mediana di 10 anni) era compresa nell’intervallo dei valori precedentemente osservati negli adulti somministrati alla stessa dose in base alla superficie corporea.
Uso geriatrico
Non sono state osservate differenze generali nella sicurezza tra pazienti di età ≥65 anni e pazienti più giovani. L’efficacia è stata inferiore nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con CLL che ricevevano bendamustina cloridrato, sulla base di un tasso di risposta globale del 47% per i pazienti di 65 anni e oltre e del 70% per i pazienti più giovani. La sopravvivenza libera da progressione era anche più lunga nei pazienti più giovani con CLL che ricevevano bendamustina (19 mesi contro 12 mesi). Non sono state osservate differenze complessive nell’efficacia nei pazienti con linfoma non-Hodgkin tra i pazienti geriatrici e i pazienti più giovani.
Deficit renale
Non utilizzare BENDEKA nei pazienti con clearance della creatinina (CLcr) < 30 mL/min .
Malattia epatica
Non usare BENDEKA in pazienti con AST o ALT 2,5-10 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale 1,5-3 × ULN, o bilirubina totale > 3 × ULN.