Biology of Anemia, Differential Diagnosis, and Treatment Options in Human Immunodeficiency Virus Infection

Abstract

Anemia è la manifestazione ematologica più comune dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e della sindrome da immunodeficienza acquisita. Le cause dell’anemia HIV-correlata sono multifattoriali e comprendono effetti diretti e indiretti dell’infezione da HIV. L’anemia HIV-correlata è generalmente dovuta a una ridotta produzione di globuli rossi (RBC), secondaria a una varietà di cause, ma può anche comportare carenze nutrizionali, una maggiore distruzione di RBC o una combinazione di questi problemi. La valutazione del livello di emoglobina, la conta dei reticolociti, la bilirubina, il valore del volume corpuscolare medio e la revisione dello striscio di sangue periferico sono necessari per la diagnosi. Il trattamento dell’anemia HIV-correlata dovrebbe affrontare le cause di fondo correggibili di questo disturbo, come le modifiche dei farmaci incriminati, le carenze nutrizionali e l’infezione da parvovirus. I pazienti con infezione da HIV hanno una risposta eritropoietina smussata all’anemia. Le modalità terapeutiche per l’anemia che non è suscettibile di correzione includono la trasfusione di sangue e l’eritropoietina umana ricombinante (epoetina alfa).

Introduzione

Le anomalie ematologiche, compresa l’anemia, sono manifestazioni comuni dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e dell’AIDS. L’anemia può avere un impatto sulla qualità della vita quotidiana inducendo sintomi come la perdita di resistenza, la frequenza cardiaca rapida e la mancanza di respiro. L’anemia ha dimostrato di essere un fattore di rischio per la morte precoce nei pazienti con AIDS. La diagnosi e il trattamento dell’anemia sono essenziali nell’assistenza medica del paziente con infezione da HIV; quindi, è fondamentale che i medici che trattano pazienti con infezione da HIV comprendano la biologia dell’anemia, la diagnosi differenziale di questa condizione e le opzioni di trattamento per i pazienti con anemia HIV-correlata.

La biologia dell’anemia HIV-correlata

Le cause dell’anemia HIV-correlata sono multifattoriali. L’HIV può colpire direttamente le cellule stromali del midollo osseo o causare la secrezione di citochine, portando ad una diminuzione della produzione di globuli rossi (RBC) e di altri elementi del midollo osseo. Il fattore di necrosi tumorale e altre citochine inibiscono l’emopoiesi, e i livelli di citochine sono elevati nella malattia da HIV. Il trattamento dell’HIV e la riduzione della carica virale con l’uso della terapia antiretrovirale altamente attiva possono migliorare l’ematopoiesi. I pazienti con HIV possono anche acquisire un’infezione cronica da parvovirus B19, con conseguente profonda diminuzione del numero di RBC. Inoltre, l’anemia può derivare dagli effetti indiretti dell’infezione da HIV, come reazioni avverse ai farmaci, infezioni opportunistiche, neoplasie o anomalie nutrizionali derivanti da anoressia, malassorbimento o disturbi metabolici. Anche se molti farmaci usati per trattare i disturbi legati all’HIV sono mielosoppressivi, l’anemia grave è più spesso legata all’uso della zidovudina.

Le alterazioni dei componenti della normale eritropoiesi, che includono un adeguato apporto di ferro, folati e vitamina B12, un midollo osseo intatto e il fattore di crescita ematopoietico essenziale, l’eritropoietina, possono produrre anemia. La produzione di RBC richiede una normale funzione del midollo osseo; quindi, il midollo osseo deve essere privo di infezioni e tumori. La produzione renale di eritropoietina è necessaria per stimolare i precursori eritroidi del midollo osseo a proliferare e aumentare la produzione di RBC. Quindi, una grave insufficienza renale contribuirà anche all’anemia nei pazienti con infezione da HIV. In circostanze normali, la produzione di eritropoietina cambia in accordo con la fornitura di ossigeno. Per esempio, se il livello di emoglobina diminuisce sotto i 12 g/dl, le concentrazioni di eritropoietina aumentano.

Anche se l’anemia correlata all’HIV è spesso attribuita alla ridotta produzione di RBC, è importante ricordare che altre condizioni, come l’emolisi o il sanguinamento gastrointestinale, possono anche verificarsi in questi pazienti. Per esempio, la porpora trombotica trombocitopenica, un’anemia emolitica microangiopatica mediata da anticorpi, è vista con maggiore frequenza nei pazienti HIV-positivi. Un terzo dei pazienti con infezione da HIV può avere un test di Coombs positivo, che indica la presenza di RBC rivestiti di immunoglobulina. Tuttavia, questi pazienti hanno raramente un’anemia emolitica autoimmune clinicamente evidente.

Molti pazienti con anemia correlata all’HIV hanno quella che viene definita “anemia della malattia cronica” perché c’è spesso una riduzione della produzione di RBC e una soppressione della risposta reticolocitaria secondaria all’infezione cronica da HIV. Questo è accompagnato da una risposta di eritropoietina smussata per livello di emoglobina, che non è legata all’infiammazione cronica o all’infezione come si vedrebbe nell’anemia da carenza di ferro.

Diagnosi differenziale dell’anemia nei pazienti con infezione da HIV

La diagnosi differenziale dell’anemia nell’HIV è spesso multifattoriale e può in definitiva richiedere più valutazioni da parte del medico. Spesso i pazienti sono trattati con più farmaci e possono avere più di una condizione co-morbida. Gli algoritmi per la valutazione dell’anemia nei pazienti con infezione da HIV sono mostrati nelle figure 1 e 2. L’anemia è definita come un livello di emoglobina di <14 g/dl negli uomini e <12 g/dl nelle donne. La conta dei reticolociti distinguerà i pazienti con midollo osseo attivo che risponde all’anemia (ad esempio, conteggi superiori al 2%) da quelli con midollo osseo soppresso (ad esempio, conteggi inferiori al 2%). Per molti pazienti con infezione da HIV, la conta dei reticolociti sarà bassa, suggerendo un midollo osseo soppresso. Tali pazienti possono essere ulteriormente distinti sulla base dei valori del volume corpuscolare medio (MCV). I pazienti con valori MCV bassi possono avere una carenza di ferro secondaria alla perdita cronica di sangue o alla talassemia. La talassemia è più probabile che si verifichi in pazienti di origine africana, mediterranea o del sud-est asiatico. I pazienti con i valori normali di MCV possono avere un’anemia del midollo osseo cronica soppressa dalla malattia a causa del rilascio cronico delle citochine durante l’infezione o l’infiammazione, l’uso dei farmaci che inducono l’anemia, o le anomalie nel midollo osseo, quali l’infezione o l’infiltrazione tumorale. Questi ultimi pazienti saranno generalmente neutropenici e/o trombocitopenici. Infine, i pazienti con alti valori MCV e bassa conta dei reticolociti possono avere un’anemia indotta da farmaci (più comunemente dovuta alla zidovudina o a farmaci simili) o un’anemia dovuta a carenza di vitamina B12 o acido folico. Anche le malattie epatiche e l’abuso di alcol si presentano con macrocitosi. La mielodisplasia può presentarsi occasionalmente con un MCV elevato, anche se questa anomalia del midollo non è nota per essere una conseguenza diretta dell’infezione da HIV.

Per i pochi pazienti che presentano bassi livelli di emoglobina e alta conta dei reticolociti, bisogna considerare le condizioni che portano alla distruzione o perdita di RBC. Tali condizioni possono includere l’emolisi autoimmune Coombs-positiva e l’anemia emolitica microangiopatica che si sviluppa in seguito alla coagulazione intravascolare disseminata o alla porpora trombotica trombocitopenica. La distruzione o la perdita di RBC può anche verificarsi in pazienti maschi con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi che vengono somministrati farmaci ossidanti (cioè, trimethoprim-sulfameth-oxazole, difenilsulfone). La perdita di sangue può essere dovuta a perdite gastrointestinali in pazienti con una varietà di cause, tra cui cirrosi, sarcoma di Kaposi o linfoma. Infine, la reticolocitosi dovrebbe verificarsi in pazienti con carenze nutrizionali che stanno rispondendo alla terapia.

Quando si valuta un paziente con anemia, è importante distinguere l’anemia della malattia cronica da quella causata dalla carenza di ferro perché le implicazioni cliniche e il trattamento di queste condizioni sono molto diverse. Anche se entrambi i disturbi inducono un basso livello di ferro nel siero, altri risultati di laboratorio differiscono. È improbabile che i pazienti con una bassa capacità totale di legare il ferro e livelli di ferritina sierica >100 µg/L abbiano una carenza di ferro. Se la diagnosi non è chiara sulla base dei risultati di laboratorio, è accettabile integrare il paziente con ferro per 7-10 giorni e rivalutare l’anemia sulla base dei cambiamenti nello stato del ferro. L’esame del midollo osseo può essere richiesto per valutare le riserve di ferro.

Parvovirus B19, un virus ubiquitario con un tropismo per i precursori eritroidi, può causare profonda anemia nei pazienti HIV-positivi. Incapaci di eliminare il virus, questi pazienti possono presentare livelli di emoglobina ⩽5 g/dl. La diagnosi è meglio fatta sulla base della biopsia del midollo osseo, che rivela pronomoblasti giganti. Il trattamento comprende la trasfusione immediata e la gamma globulina per via endovenosa. Quest’ultima contiene titoli elevati di anticorpi antiparvovirus.

Opzioni di trattamento per i pazienti con anemia correlata all’HIV Come per qualsiasi intervento medico, il trattamento dell’anemia correlata all’HIV dovrebbe essere scelto per affrontare la causa sottostante di questo disturbo. Per esempio, i pazienti con carenza di ferro o di vitamina B12 risponderanno alla terapia sostitutiva appropriata. I pazienti possono beneficiare di supplementi nutrizionali, o i pazienti con anemia che sembra essere correlata alla terapia farmacologica mielosoppressiva possono beneficiare di un passaggio a farmaci con meno proprietà mielosoppressive. Tuttavia, cambiare gli agenti antiretrovirali può avere serie implicazioni per l’efficacia terapeutica e il trattamento futuro. Pertanto, un approccio più appropriato può essere quello di utilizzare una terapia progettata per migliorare l’anemia. Tali modalità terapeutiche includono la trasfusione di sangue, l’eritropoietina umana ricombinante (epoetina alfa) e gli androgeni.

Trasfusione di sangue. Il trattamento convenzionale per l’anemia grave è la trasfusione di sangue. Anche se ci sono rischi remoti associati alle trasfusioni di sangue, come la trasmissione di virus trasmessi per via ematica e la rara reazione trasfusionale, le trasfusioni sono solitamente ben tollerate. Ci sono stati rapporti che la trasfusione di sangue è immunosoppressiva, ma questo è controverso. La trasfusione è usata per i pazienti che sono sintomatici per l’anemia e che possono avere una compromissione cardiaca o respiratoria. La decisione di trasfondere è medico-dipendente, ma la maggior parte dei medici trasfonderebbe i pazienti con un livello di emoglobina di ⩽8 g/dl.

Epoetina alfa. L’epoetina alfa non induce gli effetti avversi associati alla trasfusione. Tuttavia, ci vogliono generalmente 4-8 settimane perché gli effetti dell’epoetina alfa siano clinicamente significativi. Questo può essere inaccettabile per il paziente sintomatico con anemia. I risultati degli studi clinici con l’epoetina alfa dimostrano la sua efficacia e sicurezza per i pazienti con lieve anemia sintomatica o moderata legata all’HIV, così come la sua capacità di ridurre o eliminare la necessità di ulteriori trasfusioni in alcuni pazienti gravemente anemici. Uno studio recente ha dimostrato un miglioramento della qualità della vita per quei pazienti che usano l’epoetina. L’eritrocitosi e la policitemia secondaria possono risultare se il paziente non è attentamente monitorato e se le dosi non sono regolate secondo necessità.

Henry et al. hanno condotto un’analisi combinata di 255 pazienti con infezione da HIV che hanno ricevuto la terapia con zidovudina in 4 studi separati ma simili di epoetina alfa. In questo studio, i pazienti con bassi livelli di eritropoietina endogena al basale (ad esempio, valori ⩽500 IU/L) che sono stati trattati con epoetina alfa (100-200 U 3 volte a settimana) hanno avuto aumenti significativi nei valori medi di ematocrito rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (P = .0002) (figura 3). La differenza media nel valore dell’ematocrito alla settimana 121 era del 3,9% (intervallo di confidenza al 95%, 1,8-6,0). I valori di ematocrito erano maggiori nei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto ai pazienti trattati con placebo già 3 settimane dopo l’inizio del trattamento. Alla fine del periodo di studio di 12 settimane, i valori medi di ematocrito erano >32% per i pazienti trattati con epoetina alfa, rispetto a un valore medio di base del 27,5%. Inoltre, un numero significativamente inferiore di trasfusioni è stato richiesto per i pazienti trattati con epoetina alfa rispetto a quelli trattati con placebo (3,2 vs. 5,3 U, P = .003). Nel complesso, non sono state osservate differenze importanti nell’incidenza o nella gravità degli eventi avversi nei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto a quelli trattati con placebo. I risultati di questa analisi suggeriscono che la terapia con epoetina alfa è sicura e può aumentare i valori medi di ematocrito e ridurre la necessità di trasfusioni nei pazienti trattati con zidovudina con anemia correlata all’HIV.

In un altro studio, un’analisi di 523 pazienti che non assumevano zidovudina al basale o durante lo studio ha dimostrato che sia l’efficacia che la sicurezza dell’epoetina alfa in questi pazienti erano simili a quelle osservate nei pazienti trattati con zidovudina. I dati provvisori di un recente studio suggeriscono che il dosaggio monosettimanale di epoetina alfa (40.000 U) può migliorare l’anemia nei pazienti con infezione da HIV nella misura osservata con il dosaggio trisettimanale. Questo risultato è simile a quelli in studi di pazienti oncologici anemici sottoposti a chemioterapia. Infine, va notato che i pazienti trattati con epoetina alfa richiedono un’integrazione di ferro per soddisfare la domanda di ferro durante la produzione avanzata di RBC. Il ferro dovrebbe essere dato per i primi 2 mesi di terapia, e può essere richiesto nuovamente dopo questo tempo.

Androgeni. Oxymetholone e altri steroidi anabolizzanti sono stati usati per trattare l’anemia. Questi agenti possono aumentare la produzione e l’escrezione urinaria di eritropoietina in pazienti con anemia causata da insufficienza del midollo osseo, e possono stimolare l’eritropoiesi in pazienti con produzione carente di RBC. Gli androgeni sono controindicati nei pazienti con cancro al seno o alla prostata, nelle donne incinte e nei pazienti pediatrici a causa del loro effetto sulla maturazione delle ossa. L’uso a lungo termine di androgeni è stato associato a epatotossicità, cancro epatocellulare, peliosis hepatis, ittero, aterosclerosi da alterazioni dei lipidi nel sangue, e virilizzazione nelle donne. I pazienti che usano questa o altre forme di androgeni per il deperimento o l’insufficienza testicolare devono essere seguiti attentamente, soprattutto se viene somministrata l’eritropoietina. La policitemia può derivare dal loro uso e richiedere la flebotomia.

Conclusioni

L’anemia è una condizione comune e debilitante associata all’infezione da HIV. La diagnosi differenziale dell’anemia HIV-correlata permette la selezione di regimi di trattamento appropriati determinando l’eziologia del disturbo. I regimi di trattamento per l’anemia HIV-correlata dovrebbero affrontare la causa sottostante e possono includere l’integrazione del ferro nella dieta, la modulazione dei farmaci e il trattamento specifico delle cause sottostanti, come il parvovirus o le infezioni opportunistiche. Le modalità terapeutiche utilizzate per trattare l’anemia correlata all’HIV includono la trasfusione di sangue, l’epoetina alfa e gli androgeni. La trasfusione di sangue è lo standard di cura per i pazienti gravemente anemici. Gli androgeni possono stimolare l’eritropoiesi nei pazienti con produzione carente di RBC, ma l’uso di questi è stato associato a gravi eventi avversi e non è raccomandato come terapia primaria per l’anemia da HIV. L’epoetina alfa può migliorare l’anemia correlata all’HIV ed è ben tollerata. In sintesi, la diagnosi differenziale e il trattamento adeguato dell’anemia HIV-correlata sono componenti critici della gestione sanitaria per i pazienti infetti da HIV.