Biotransformation, a volte indicato come metabolismo, è la modifica strutturale di una sostanza chimica da parte degli enzimi nel corpo. Le sostanze chimiche sono biotrasformate in diversi organi, tra cui il fegato, i reni, i polmoni, la pelle, l’intestino e la placenta, e il fegato è il più importante. Le sostanze chimiche assorbite nel tratto gastrointestinale devono passare attraverso il fegato, dove possono essere biotrasformate e quindi eliminate prima di essere distribuite ad altre parti del corpo. Questo fenomeno è noto come effetto di primo passaggio. Di conseguenza, quantità più piccole di certe sostanze chimiche sono distribuite in tutto il corpo dopo la somministrazione orale che dopo altre vie di esposizione, come le iniezioni intravenose o intramuscolari. La biotrasformazione di una sostanza chimica facilita principalmente la sua escrezione nelle urine o nella bile; tuttavia, alcune sostanze chimiche sono biotrasformate in forme più tossiche e, di conseguenza, la biotrasformazione delle sostanze chimiche non è sempre benefica.
La biotrasformazione di sostanze chimiche esogene (sostanze chimiche che non si trovano naturalmente nel corpo) avviene generalmente in due fasi. Nella fase I, una molecola esogena è modificata dall’aggiunta di un gruppo funzionale come un idrossile, un carbossile o un sulfidrile. Questa modifica permette alla fase II, la coniugazione, o unione, della molecola esogena con una molecola endogena (una che si trova naturalmente nel corpo), di avere luogo. Il prodotto finale principale nella maggior parte dei casi è una sostanza chimica più solubile in acqua e facilmente escreta.
Le reazioni della fase I possono essere classificate come ossidazione, riduzione o idrolisi. L’ossidazione è effettuata dal citocromo P-450 monoossigenasi, dalle ammine ossidasi a funzione mista e dalle alcool e aldeidi deidrogenasi. Le reazioni mediate dalle monoossigenasi del citocromo P-450 possono rendere la sostanza chimica meno tossica o più tossica. Gli enzimi del citocromo P-450 possono, per esempio, produrre epossidi di alcune sostanze chimiche, che sono molto reattivi e possono attaccare importanti molecole cellulari, come il DNA. I restanti enzimi ossidativi di fase I agiscono su una gamma ristretta di substrati.
Oltre all’ossidazione di una sostanza chimica, il citocromo P-450 monoossigenasi può catalizzare la riduzione. Un altro gruppo di enzimi che può effettuare la riduzione è l’aldeide/chetone reduttasi. Ognuno dei tre gruppi di enzimi idrolitici (rispettivamente idrolasi dell’epossido, esterasi e amidasi) crea metaboliti con un gruppo funzionale idrossile, carbossile o amminico.
Nelle reazioni di fase II una sostanza chimica esogena alterata si lega con una molecola endogena, portando alla formazione di un prodotto finale (il coniugato), che solitamente è molto più solubile in acqua e facilmente escreto della sostanza chimica madre. Ci sono quattro tipi di composti genitori la cui escrezione può essere migliorata dalla coniugazione: acido glucuronico, glutatione, aminoacidi o solfato. I primi due tipi sono le reazioni di fase II più comuni.
La coniugazione dell’acido glucuronico con un gruppo idrossile, carbossile, amminico o sulfidrilico porta alla formazione di glucuronidi di ossigeno, azoto o zolfo, che sono più facilmente escreti dell’acido glucuronico perché sono più solubili in acqua e perché contengono un gruppo carbossile. La coniugazione con il glutatione migliora anche l’escrezione. La coniugazione con il glutatione produce coniugati di glutatione e derivati dell’acido mercapturico, che vengono escreti dal fegato, dai reni o da entrambi.
Due tipi di coniugazioni, acetilazione e metilazione, non migliorano l’escrezione della sostanza chimica madre. L’acetilazione e la metilazione diminuiscono la solubilità in acqua della sostanza chimica madre e mascherano il gruppo funzionale della sostanza chimica madre, impedendo a questi gruppi funzionali di partecipare alle coniugazioni che aumentano la loro escrezione. L’acetilazione agisce sulle sostanze chimiche con un gruppo amminico e può renderle meno tossiche. Le sostanze chimiche con un gruppo amminico, idrossile o sulfidrilico possono essere metilate. La metilazione non è una via di biotrasformazione così importante per le sostanze chimiche esogene come lo è per quelle endogene.