Bivalirudina

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Bivalirudina inibisce direttamente la trombina legandosi specificamente sia al sito catalitico che all’anione legante della trombina circolante e legata al coagulo. La trombina è una serina proteinasi che svolge un ruolo centrale nel processo trombotico, agendo per scindere il fibrinogeno in monomeri di fibrina e per attivare il fattore XIII a fattore XIIIa, permettendo alla fibrina di sviluppare un quadro covalentemente reticolato che stabilizza il trombo; la trombina attiva anche i fattori V e VIII, promuovendo un’ulteriore generazione di trombi, e attiva le piastrine, stimolando l’aggregazione e il rilascio dei granuli. Il legame della bivalirudina alla trombina è reversibile in quanto la trombina scinde lentamente il legame bivalirudina-Arg3-Pro4, con conseguente recupero delle funzioni del sito attivo della trombina.

In studi in vitro, la bivalirudina ha inibito sia la trombina solubile (libera) che quella legata al coagulo, non è stata neutralizzata dai prodotti della reazione di rilascio delle piastrine e ha prolungato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di trombina (TT) e il tempo di protrombina (PT) del plasma umano normale in un modo dipendente dalla concentrazione. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Farmacodinamica

In volontari sani e pazienti (con occlusione vasi ≥70% sottoposti a PTCA di routine), bivalirudinexhibited dose e concentrazione-dipendente attività anticoagulante come evidenziato dal prolungamento delACT, aPTT, PT e TT. La somministrazione endovenosa di bivalirudina produce un effetto anticoagulante immediato. I tempi di coagulazione tornano alla linea di base circa 1 ora dopo la cessazione della somministrazione di bivalirudina.

In 291 pazienti con occlusione del vaso ≥70% sottoposti a PTCA di routine, è stata osservata una correlazione positiva tra la dose di bivalirudina e la percentuale di pazienti che raggiungono valori ACT di 300sec o 350 sec. Con una dose di bivalirudina di 1 mg/kg IV in bolo più 2,5 mg/kg/h IV in infusione per 4 ore, seguita da 0,2 mg/kg/h, tutti i pazienti hanno raggiunto valori massimi di ACT >300 sec.

Farmacocinetica

Bivalirudina presenta una farmacocinetica lineare dopo la somministrazione IV a pazienti sottoposti a PTCA.In questi pazienti, una concentrazione media di bivalirudina allo stato stazionario di 12,3 ± 1,7 mcg/mL viene raggiunta dopo un bolo IV di 1 mg/kg e un’infusione IV di 4 ore di 2,5 mg/kg/h. La bivalirudina non si lega alle proteine del toplasma (diverse dalla trombina) o ai globuli rossi. La bivalirudina viene eliminata dal plasma tramite una combinazione di meccanismi renali e scissione proteolitica, con un’emivita in pazienti con normale funzionalità renale di 25 min.

La disposizione della bivalirudina è stata studiata in pazienti PTCA con insufficienza renale lieve, moderata e grave. L’eliminazione del farmaco è stata correlata alla velocità di filtrazione glomerulare (GFR). La clearance totale del corpo era simile per i pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve (da 60 a 89 mL/min). la clearance era ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave e nei pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere la tabella 6 per i parametri farmacocinetici).

Bivalirudin è emodializzabile, con circa il 25% eliminato tramite emodialisi.

Tabella 6: Parametri PK in pazienti con insufficienza renale*

Funzione renale (GFR, mL/min)	Clearance(mL/min/kg)	Halflife (min)
Funzione renale normale (≥90 mL/min)	3.4	25
Moderata insufficienza renale (da 60 a 89 mL/min)	3.4	22
Moderata (da 30 a 59 mL/min)	2.7	34
Deficit renale grave (da 10 a 29 mL/min)	2.8	57
Pazienti dipendenti dalla dialisi (senza dialisi)	1.0	3,5 ore
*L’ACT deve essere monitorato nei pazienti con insufficienza renale.

Studi clinici

PCI/PTCA

Bivalirudina è stata valutata in cinque studi randomizzati e controllati di cardiologia interventistica che hanno riportato 11.422 pazienti. Gli stent sono stati impiegati in 6.062 dei pazienti in questi studi – principalmente in studi eseguiti dal 1995. Angioplastica coronarica percutanea transluminale, aterectomia o altre procedure sono state eseguite nei pazienti rimanenti.

REPLACE-2 Trial

Questo era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico che riporta 6.002 (intention-to-treat) patientsundergoing PCI. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con bivalirudina con l’uso “provvisorio” di inibitore della glicoproteina IIb/IIIa piastrinica (GPI) o eparina più l’uso pianificato di GPI. Gli IPG sono stati aggiunti su base “provvisoria” ai pazienti che sono stati randomizzati alla bivalirudina nelle seguenti circostanze:

• diminuzione del flusso TIMI (da 0 a 2) o riflusso lento;
• dissezione con flusso ridotto;
• trombo nuovo o sospetto;
• stenosi residua persistente;
• embolizzazione distale;
• stenting non pianificato;
• stenting non ottimale;
• chiusura ramo laterale;
• chiusura interrotta; instabilità clinica; e
• ischemia prolungata.

Durante lo studio, una o più di queste circostanze si sono verificate nel 10,9% dei pazienti nel braccio bivalirudina con GPI provvisorio. Gli IPG sono stati somministrati al 7,2% dei pazienti nel braccio bivalirudina con IPG provvisorio (66,8% dei pazienti idonei).

L’età dei pazienti variava da 25 a 95 anni (mediana 63); il peso variava da 35 a 199 kg (mediana 85,5); il 74,4% era maschio e il 25,6% era femmina. Le indicazioni per la PCI includevano angina instabile (35% dei pazienti), infarto miocardico entro 7 giorni prima dell’intervento (8% dei pazienti), angina stabile (25%), test da sforzo ischemico positivo (24%) e altre indicazioni non specificate (8%). Gli stent sono stati impiegati nell’85% dei pazienti. Il 99% dei pazienti ha ricevuto aspirina e l’86% ha ricevuto tienopiridine prima del trattamento di studio.

Bivalirudina è stata somministrata come un bolo di 0,75 mg/kg seguito da un’infusione di 1,75 mg/kg/h per la durata della procedura. Il tempo di coagulazione attivato (ACT – misurato da un dispositivo Hemochron®) è stato misurato 5 minuti dopo il primo bolo del farmaco in studio. Se l’ACT era < 225 secondi, veniva somministrato un ulteriore bolo di 0,3 mg/kg. A discrezione dello sperimentatore, l’infusione poteva essere continuata dopo la procedura fino a 4 ore. La durata mediana dell’infusione è stata di 44 minuti. L’eparina è stata somministrata come bolo di 65 U/kg. Il tempo di coagulazione attivato (ACT – misurato da un dispositivo Hemochron®) è stato misurato 5 minuti dopo il primo bolo del farmaco in studio. Se l’ACT era < 225 secondi, veniva somministrato un ulteriore bolo di 20unità/kg. I GPI (abciximab o eptifibatide) sono stati somministrati secondo le istruzioni del produttore. Entrambi i gruppi randomizzati potevano ricevere trattamenti “provvisori” durante il PCI a discrezione dello sperimentatore, ma in condizioni di doppio cieco. Il trattamento “provvisorio” con GPI è stato richiesto nel 5,2% dei pazienti randomizzati a eparina più GPI (sono stati dati placebo) e nel 7,2% dei pazienti randomizzati a bivalirudina con GPI provvisorio (sono stati dati abciximab o eptifibatide secondo la scelta dello sperimentatore pre-randomizzazione e la stratificazione dei pazienti).

La percentuale di pazienti che raggiungono i livelli di anticoagulazione specificati dal protocollo era maggiore nel gruppo bivalirudina con GPI provvisorio che nel gruppo eparina più GPI. Per i pazienti randomizzati abivalirudina con GPI provvisorio, l’ACT mediano di 5 min era di 358 sec (range interquartile da 320 a 400sec) e l’ACT era < 225 sec nel 3%. Per i pazienti randomizzati a eparina più GPI, l’ACT mediano di 5 minuti era di 317 sec (range interquartile da 263 a 373 sec) e l’ACT era < 225 sec nel 12%. Alla fine della procedura, i valori mediani di ACT erano 334 sec (gruppo bivalirudina) e 276 sec (eparina più GPIgroup).

Per l’endpoint composito di morte, MI o rivascolarizzazione urgente giudicato in condizioni di doppio cieco, la frequenza era più alta (7.6%) (intervallo di confidenza al 95% da 6,7% a 8,6%) nel braccio bivalirudina con GPI “provvisorio” rispetto al braccio eparina più GPI (7,1%) (intervallo di confidenza al 95% da 6,1% a 8,0%). Tuttavia, l’emorragia maggiore è stata riportata significativamente meno frequentemente nel braccio bivalirudina con GPI provvisorio (2,4%) rispetto al braccio eparina più GPI (4,1%). I risultati dello studio sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7: Incidenze di endpoint clinici a 30 giorni per REPLACE-2, uno studio clinico randomizzato in doppio cieco

Popolazione intenta al trattamento	Bivalirudina con GPI “provvisorio” (n=2,994)	Eparina + GPI (n=3.008)
Efficacia
Morte, MI o rivascolarizzazione urgente	7.6%	7,1%
Morte	0,2%	0,4%
MI	7.0%	6,2%
Rivascolarizzazione urgente	1.2%	1,4%
Esito di sicurezza
Emorragia maggiore1,2	2.4%	4,1%
1Definita come emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale, una trasfusione di >2 unità di sangue/prodotti sanguigni, un calo di Hgb >4 g/dL, indipendentemente dall’identificazione del sito di sanguinamento, perdita di sangue spontanea o non spontanea con una diminuzione di Hgb >3 g/dL. 2p-value <0,001 tra i gruppi.

A 12 mesi di follow-up, la mortalità era 1,9% tra i pazienti randomizzati a bivalirudina con GPI “provvisorio” e 2,5% tra i pazienti randomizzati a eparina più GPI.

Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT)

Bivalirudin è stata valutata in pazienti con angina instabile sottoposti a PTCA in due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici con protocolli identici. I pazienti dovevano avere un’angina instabile definita come: (1) una nuova insorgenza di angina grave o accelerata o dolore a riposo entro il mese precedente l’ingresso nello studio o (2) angina o dolore ischemico a riposo sviluppatosi tra quattro ore e due settimane dopo un infarto acutemiocardico (MI). Nel complesso, 4.312 pazienti con angina instabile, compresi 741 (17%) pazienti con angina post-MI, sono stati trattati in modo randomizzato 1:1 con bivalirudina o eparina. I pazienti avevano un’età compresa tra 29 e 90 anni (mediana 63), il loro peso era una mediana di 80 kg (da 39 a 120 kg), il 68% era maschio e il 91% era caucasico. Il 23% dei pazienti è stato trattato con eparina entro un’ora prima della randomizzazione. A tutti i pazienti è stata somministrata un’aspirina da 300 a 325 mg prima della PTCA e successivamente ogni giorno. I pazienti randomizzati alla bivalirudina sono stati avviati a un’infusione endovenosa di bivalirudina (2,5 mg/kg/h). Entro 5 minuti dall’inizio dell’infusione e prima della PTCA, è stata somministrata una dose di carico di 1 mg/kg come bolo endovenoso. L’infusione è stata continuata per 4 ore, poi l’infusione è stata cambiata in condizioni di doppio cieco in bivalirudina (0,2 mg/kg/h) per un massimo di 20 ore aggiuntive (i pazienti hanno ricevuto questa infusione per una media di 14 ore). L’ACT è stato controllato a 5 minuti e a 45 minuti dall’inizio. Se in entrambe le occasioni l’ACT era <350 sec, veniva somministrato un bolo supplementare di placebo in doppio cieco. La dose di bivalirudina non è stata titolata in base all’ACT. I valori mediani dell’ACT erano: ACT in sec (dal 5° percentile al 95° percentile): 345 sec (da 240 a 595sec) a 5 min e 346 sec (da 269 a 583 sec) a 45 min dall’inizio della somministrazione. Ai pazienti randomizzati all’eparina è stata somministrata una dose di carico (175 UI/kg) come bolo endovenoso 5 minuti prima della procedura prevista, con inizio immediato di un’infusione di eparina (15 UI/kg/h). L’infusione è stata interrotta per 4 ore. Dopo 4 ore di infusione, l’infusione di eparina è stata cambiata in condizioni di doppio cieco con eparina (15 UI/kg/h) per un massimo di altre 20 ore. L’ACT è stato controllato a 5 minuti e a 45 minuti dall’inizio. Se in entrambe le occasioni l’ACT era <350 sec, veniva somministrato un ulteriore bolo in doppio cieco di eparina (60 UI/kg). Una volta raggiunto l’ACT target per i pazienti trattati con eparina, non sono state effettuate ulteriori misurazioni dell’ACT. Tutti gli ACT sono stati determinati con il dispositivoHemochron® . Il protocollo consentiva l’uso di eparina in aperto a discrezione dello sperimentatore dopo l’interruzione dei farmaci dello studio in cieco, che si fosse verificato o meno un evento endpoint (fallimento procedurale). L’uso di eparina open-label era simile tra bivalirudina e gruppi di trattamento con eparina (circa il 20% in entrambi i gruppi).

Gli studi sono stati progettati per dimostrare la sicurezza e l’efficacia della bivalirudina in pazienti sottoposti aPTCA come trattamento per l’angina instabile rispetto a un gruppo di controllo di pazienti simili che ricevono eparina durante e fino a 24 ore dopo l’inizio della PTCA. L’endpoint primario del protocollo era un endpoint composto chiamato fallimento procedurale, che includeva sia elementi clinici che angiografici misurati durante l’ospedalizzazione. Gli elementi clinici erano: il verificarsi di morte, MI o rivascolarizzazione urgente, giudicati in condizioni di doppio cieco. Gli elementi angiografici erano: chiusura imminente o improvvisa del vaso. Il protocollo-specificato endpoint di sicurezza era emorragia maggiore.

La durata mediana di ospedalizzazione era di 4 giorni per entrambi i gruppi di trattamento bivalirudina ed eparina. I tassi di fallimento procedurale erano simili nei gruppi di trattamento con bivalirudina ed eparina.

Tabella 8: Incidenza degli endpoint clinici intraospedalieri nello studio BAT che si verificano entro 7 giorni

Tutti i pazienti	Bivalirudina (n=2,161)	Eparina (n=2,151)
Efficacia
Fallimento procedurale1	7.9%	9,3%
Morte, MI, rivascolarizzazione	6,2%	7.9%
Morte	0,2%	0,2%
MI2	3,3%	4,2%
Rivascolarizzazione3	4.2%	5.6%
Esito di sicurezza
Emorragia maggiore4	3.5%	9,3%
1L’endpoint primario specificato dal protocollo (un insieme di morte o MI o deterioramento clinico di origine cardiaca che richiede la rivascolarizzazione o il posizionamento di una pompa aortica a palloncino o l’evidenza angiografica della chiusura improvvisa del vaso). 2Definito come: Q-wave MI; elevazione CK-MB ≥2 x ULN, nuova anomalia ST- o T-wave, e dolore toracico ≥30 min; O nuovo LBBB con dolore toracico ≥30 min e/o enzimi CK-MB elevati; O CKMB elevato e nuova anomalia dell’onda ST o T senza dolore toracico; O CK-MB elevato. 3Definito come: qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, compresi angioplastica, CABG, stenting o posizionamento di una pompa a palloncino intra-aortica. 4Definito come il verificarsi di uno dei seguenti casi: emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale, emorragia clinicamente evidente con una diminuzione dell’Hgb ≥3 g/dL o che porta a una trasfusione di ≥2 unità di sangue.

AT-BAT Trial

Questo era uno studio a gruppo unico in aperto che ha arruolato 51 pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) o sindrome da trombocitopenia e trombosi indotta da eparina (HITTS) sottoposti a PCI. Le prove per la diagnosi di HIT/HITTS erano basate su una storia clinica di un aumento delle piastrine nei pazienti dopo la somministrazione di eparina. L’età dei pazienti variava da 48 a 89 anni (mediana 70); il peso variava da 42 a 123 kg (mediana 76); il 50% erano uomini e il 50% donne. La bivalirudina è stata somministrata in bolo da 1 mg/kg seguito da 2,5mg/kg/h (dose elevata in 28 pazienti) o in bolo da 0,75 mg/kg seguito da un’infusione da 1,75 mg/kg/h (dose inferiore in 25 pazienti) per un massimo di 4 ore. Il 98% dei pazienti ha ricevuto aspirina, l’86% ha ricevuto clopidogrel e il 19% ha ricevuto GPI.

I valori mediani di ACT al momento dell’attivazione del dispositivo erano 379 sec (alta dose) e 317 sec (bassa dose). Dopo la procedura, 48 dei 51 pazienti (94%) avevano un flusso di grado 3 TIMI e stenosi<50%. Un paziente è morto durante un episodio bradicardico 46 ore dopo il successo della PCI, un altro paziente ha richiesto una rivascolarizzazione chirurgica e un paziente non ha avuto alcun flusso che ha richiesto un pallone intraaortico temporaneo.

Due dei cinquantuno pazienti con diagnosi di HIT/HITTS hanno sviluppato trombocitopenia dopo aver ricevuto bivalirudina e GPI.