Blastomyces dermatitidis (Blastomicosi)

MICROBIOLOGIA

Originariamente descritto nel 1894 da Gilchrist, La blastomicosi è un’importante micosi sistemica piogranulomatosa causata da Blastomyces dermatitidis, un fungo termicamente dimorfo che cresce come un lievito a 37°C e come micelio a 25°C. Lo stadio perfetto o sessuale è Ajellomyces dermatitidis. Nella forma di lievito, l’organismo è rotondo, misura 5-15 µm di diametro e ha una spessa parete cellulare doppiamente rifrangente. La gemmazione a base larga è caratteristica. A temperatura ambiente, lo stadio imperfetto dell’organismo cresce come una soffice muffa bianca sui mezzi di Saboroud, e a 37°C, cresce come una colonia ripiegata marrone di lievito (4).

EPIDEMIOLOGIA

Aree che sono endemiche per B. dermatitidis negli Stati Uniti includono la parte centro-meridionale e centro-occidentale del paese, in particolare le aree intorno ai Grandi Laghi e le valli dei fiumi Ohio e Mississippi (22, 38). Al di fuori degli Stati Uniti, casi ben documentati sono stati riportati più comunemente dalle province canadesi di Ontario e Manitoba, dove i tassi di incidenza sono uguali o superiori a quelli di alcuni siti iperendemici negli Stati Uniti (27). Meno casi ben documentati sono stati riportati dall’America centrale e meridionale e dall’Europa occidentale, ma la malattia sembra essere diffusa in Africa. I casi che si verificano al di fuori dell’area endemica tradizionale sono sempre più riconosciuti. Per esempio, sono stati riportati casi nella parte orientale del Colorado (13).

Le prove attuali indicano che l’organismo esiste in terreni caldi e umidi arricchiti da detriti organici, tra cui vegetazione in decomposizione e legno. Nelle aree endemiche, piccoli focolai puntuali sono stati associati ad attività ricreative e professionali che si verificano in aree boschive lungo i corsi d’acqua (21,25). C’è una sorprendente predominanza maschile tra i casi clinici di blastomicosi, e di solito c’è una storia recente di esposizione professionale o ricreativa, in particolare l’utilizzo di attrezzature pesanti, la silvicoltura, l’agricoltura o la caccia (25). In mancanza di metodi di screening sensibili e specifici come i test cutanei e la sierologia, il numero effettivo di individui infetti non è noto, ma le persone infettate in modo asintomatico probabilmente comprendono la stragrande maggioranza di questi individui.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

I pazienti con polmonite acuta dovuta a B. dermatitidis si presentano più spesso con sintomi non specifici simili all’influenza, tosse non produttiva e risultati radiografici del torace che sono aspecifici o completamente negativi. La maggior parte dei casi non viene riconosciuta e non viene trattata con una terapia antifungina specifica (3,5,25). Raramente sono stati riportati casi di blastomicosi polmonare acuta travolgente con insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto, associati a una mortalità straordinariamente elevata (26). Al di fuori di un contesto epidemico, è stato difficile determinare la frequenza della sindrome polmonare acuta rispetto al numero di casi che progrediscono verso la malattia polmonare cronica o extrapolmonare, ma le conoscenze attuali suggeriscono che la maggior parte dei pazienti esposti a B. dermatitidis sviluppa una malattia auto-limitata (3,5,25).

Infezione polmonare cronica

La polmonite cronica è l’entità clinica più comune associata alla blastomicosi, ed è riconosciuta nel 60-90% dei pazienti con malattia accertata. La malattia è tipicamente indolente con febbre di basso grado, perdita di peso, altri sintomi costituzionali, tosse cronica e produzione di espettorato (3,5,33). L’emottisi è rara. La malattia è più spesso scambiata per tubercolosi, altre cause batteriche e fungine di polmonite cronica, e malignità polmonari primarie

Tessuti cutanei e sottocutanei

La pelle e i tessuti sottocutanei sono il secondo sito più comunemente coinvolto dalla blastomicosi, nel 40-80% dei casi. Si vedono generalmente due tipi di lesioni cutanee: lesioni papulosquamose, eruttive e verrucose e ulcere cutanee. Anche i noduli sottocutanei sono comuni e possono presentarsi da soli o con lesioni verrucose o ulcere cutanee. I noduli possono suppurare e drenare spontaneamente, evolvendo in lesioni ulcerative croniche (25).

Osteoarticolare

Le ossa e le articolazioni sono i prossimi siti più frequentemente coinvolti, che si verificano in circa il 5-50% dei pazienti. La malattia osteoarticolare è una delle forme più indolenti di blastomicosi, e più frequentemente coinvolge le ossa lunghe, le vertebre, le costole e il cranio (1,12). I pazienti possono presentarsi con fratture patologiche dovute a lesioni ossee distruttive o con dolore osseo localizzato. L’estensione di una lesione ossea distruttiva nei tessuti molli causando ascessi localizzati (ad esempio, ascesso dello psoas) non è rara (36). Il coinvolgimento delle articolazioni è solitamente limitato alle articolazioni più grandi come le ginocchia, le caviglie e le anche. Il liquido sinoviale è purulento con una predominanza di cellule polimorfonucleate all’analisi del fluido.

Genitourinario

Il coinvolgimento genitourinario avviene nel 10-30% dei pazienti con blastomicosi, e si manifesta più spesso nel maschio come prostatite o epididimite. Anche i testicoli possono essere coinvolti. I maschi con coinvolgimento prostatico di solito si presentano con sintomi di ostruzione e una massa tenera all’esame della prostata. La blastomicosi genitourinaria nelle donne può coinvolgere l’utero e gli annessi, e può essere erroneamente diagnosticata come tubercolosi o cancro (25).

Sistema nervoso centrale

Il sistema nervoso centrale (SNC) è coinvolto fino al 5% dei pazienti non immunocompromessi con blastomicosi. La blastomicosi del SNC può presentarsi sia come una lesione di massa che come meningite cronica (2,16,25). La diagnosi di meningite cronica dovuta a B. dermatitidis è suggerita dalla presenza di un numero sostanziale di neutrofili nel liquido cerebrospinale di un paziente con meningite cronica e da una storia epidemiologica appropriata, ed è confermata dalla presenza del tipico aspetto morfologico dell’organismo su campioni istopatologici di CSF o tessuto (19).

DIAGNOSI DI LABORATORIO

La diagnosi definitiva di blastomicosi richiede l’isolamento in coltura di B. dermatitidis da un campione clinico. Una diagnosi presuntiva è fatta sulla base dell’istopatologia che rivela lieviti caratteristici, a base larga e germoglianti con una parete cellulare doppiamente rifrangente dimostrata da un campione clinico. B. dermatitidis può essere solitamente distinto da altri lieviti sulla base di queste caratteristiche morfologiche distintive.

Il processo di ottenimento dei campioni dipende dal sito di coinvolgimento. Tra i pazienti con presunta malattia polmonare, l’espettorato rivelerà organismi sulla preparazione KOH o su macchie speciali circa il 50-70% delle volte (3,5). La broncoscopia dovrebbe essere riservata a quei pazienti incapaci di produrre espettorato e che non hanno lesioni extrapolmonari facilmente accessibili per l’esame. L’esame mediante preparazione umida o colorazione speciale dell’essudato da lesioni cutanee o sottocutanee, del liquido sinoviale e degli ascessi dei tessuti molli solitamente rivela l’organismo. Al contrario, l’esame diretto del CSF tra i pazienti con sospetta meningite blastomicotica è solitamente negativo per i lieviti.

I test sierologici per la blastomicosi sono disponibili in diversi laboratori di riferimento. Un test delle urine e del siero per l’antigene Blastomyces è stato approvato ed è ampiamente disponibile negli Stati Uniti (9,35). Il test è ragionevolmente sensibile, ma ha una significativa cross-reattività con il test dell’antigene di Histoplasma, quindi il test è aspecifico e di utilità limitata nella diagnosi specifica della blastomicosi. Nonostante la disponibilità di questo e di altri test, la diagnosi di blastomicosi si basa principalmente sui risultati clinici, patologici e microbiologici tradizionali (14,18).

PATOGENESI

L’infezione primaria da B. dermatitidis avviene quando vengono inalati conidi aerosolizzati e, una volta nei polmoni a temperatura corporea, questi conidi si trasformano in fase di lievito. Nella maggior parte delle persone si sviluppa un’infezione auto-limitata. In un gruppo più piccolo di pazienti, si sviluppa un’infezione cronica limitata ai polmoni o un’infezione disseminata che coinvolge siti extrapolmonari. La blastomicosi può verificarsi in laboratorio dopo inalazione accidentale o inoculazione percutanea. Al di fuori di circostanze molto insolite, la trasmissione da persona a persona di B dermatitidis non si verifica (11). Allo stesso modo, la trasmissione perinatale dell’organismo è estremamente rara (40).

La maggior parte dei casi di blastomicosi si verifica in individui che vivono in una zona endemica al momento della diagnosi, anche se diversi casi di riattivazione endogena sono stati documentati tra i pazienti che non avevano vissuto o visitato una zona endemica per periodi prolungati. La maggior parte dei casi recenti di blastomicosi a riattivazione endogena sono stati riportati tra i pazienti con la sindrome da immunodeficienza acquisita che non hanno vissuto in una zona endemica per diversi anni, fornendo nuove informazioni sul potenziale di latenza a lungo termine di B dermatitidis (29,31).

SUSCEPTIBILITÀ IN VITRO E IN VIVO Ricerca guidata Medline In Vitro e In Vivo

Singolo farmaco

I test di suscettibilità per i funghi dimorfi sono ancora poco standardizzati, ma esistono dati in vitro e in vivo sulla suscettibilità di B. dermatitidis a vari agenti antifungini. L’amfotericina B ha la migliore attività in vitro e dimostra costantemente un’attività fungicida nei modelli animali ed è generalmente considerata come il composto più attivo. Tra gli agenti antifungini azolici sistemici disponibili, tutti hanno un’eccellente attività in vitro e nei modelli animali contro B. dermatitidis. Gli azoli attualmente disponibili sono fungistatici (Tabella 1). Le echinocandine non hanno un’attività significativa contro B dermatitidis.

Tra gli azoli, il posaconazolo e l’isavuconazolo dimostrano la maggiore attività in vitro, ma ci sono pochi dati sugli animali e dati molto limitati da casi isolati nell’uomo (12,34,39). Nonostante la disponibilità di questi composti altamente attivi, una vasta esperienza clinica e le linee guida di trattamento clinico dell’IDSA continuano a sostenere l’itraconazolo come farmaco di prima scelta per la maggior parte dei casi di blastomicosi non pericolosa per la vita (8).

Farmaci di combinazione

Non ci sono dati clinicamente rilevanti riguardanti la terapia di combinazione per la blastomicosi.

TERAPIA ANTIMICROBIALE

Generale

Ci sono attualmente 7 agenti antifungini che hanno dimostrato efficacia nel trattamento della blastomicosi umana, tra cui amfotericina B, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, isavuconazolo, voriconazolo e fluconazolo. Non ci sono stati studi terapeutici pubblicati che confrontano diversi agenti antimicotici nella blastomicosi, quindi la nostra comprensione di ciò che costituisce la terapia più efficace per questo disturbo è in gran parte basata su studi clinici di piccole e medie dimensioni, relazioni di casi, revisioni retrospettive ed esperienze aneddotiche. Storicamente, l’amfotericina B (deossicolato) convenzionale (AmB) è stata il pilastro della terapia per tutte le forme di blastomicosi sin dalla sua disponibilità nel 1958. I medici generalmente preferiscono una formulazione lipidica di AmB rispetto alla formulazione di desossicolato a causa della minore nefrotossicità, e questo approccio è approvato dalle più recenti linee guida IDSA per il trattamento della blastomicosi (8,10). L’efficacia pubblicata dell’AmB in tutte le forme di blastomicosi varia tra il 66% e il 93% a seconda della dose del farmaco, della durata della terapia, della malattia sottostante e della gravità della malattia. Per la malattia da lieve a moderata, l’efficacia generalmente supera il 90%. Purtroppo, tutte le formulazioni di AmB devono essere somministrate per via endovenosa e hanno significative tossicità renali, elettrolitiche, ematologiche e associate all’infusione. Di conseguenza, gli agenti antifungini azolici somministrati per via orale e meno tossici sono un’alternativa attraente all’AmB.

Il ketoconazolo è stato il primo degli azoli ad essere ampiamente studiato e ampiamente utilizzato per il trattamento della blastomicosi non pericolosa per la vita e non del sistema nervoso centrale. Il primo grande studio sul ketoconazolo per la blastomicosi ha confrontato diverse dosi (400 e 800 mg al giorno) in 80 pazienti, e ha dimostrato un esito positivo nel 78% e 100% dei pazienti che hanno ricevuto almeno 6 mesi di terapia con 400 mg o 800 mg di ketoconazolo al giorno, rispettivamente (28). Un secondo studio ha valutato il ketoconazolo 400 mg al giorno in 44 pazienti con blastomicosi e ha portato a un esito positivo nell’80% (6). La tossicità limitante la dose dovuta al ketoconazolo è stata vista in entrambi gli studi e ha incluso nausea, vomito, rash, prurito, diminuzione della libido, impotenza e ginecomastia. Recentemente, il ketoconazolo ha ricevuto un avvertimento della FDA che limita il suo uso, e ora non è considerato terapia di prima linea per qualsiasi infezione fungina a causa della potenziale tossicità epatica e surrenale.

Itraconazolo, un antifungino disponibile per via orale, è il farmaco di scelta per la maggior parte dei pazienti con blastomicosi da lieve a moderata non pericolosa per la vita che non coinvolge il sistema nervoso centrale. Dismukes e colleghi hanno riportato l’efficacia e la tossicità dell’itraconazolo in 48 pazienti con blastomicosi non pericolosa per il sistema nervoso centrale (14). I pazienti sono stati iniziati con 200 mg al giorno. Per quei pazienti che avevano una malattia persistente o progressiva a questa dose, la dose poteva essere aumentata a 300 mg o 400 mg al giorno. Su 48 pazienti valutabili, 43 (89%) sono stati trattati con successo. Inoltre, 38 su 40 (95%) dei pazienti che hanno ricevuto almeno 2 mesi di terapia hanno avuto esiti positivi. Questi risultati sono simili all’efficacia vista con l’amfotericina B per la malattia da lieve a moderata. La durata mediana del trattamento dei pazienti trattati con successo è stata di circa 6 mesi. L’itraconazolo è stato ben tollerato sia a basse che ad alte dosi, e nausea e vomito erano le tossicità più comuni legate al farmaco.

Nonostante la sua farmacocinetica molto favorevole e il profilo di sicurezza, ci sono relativamente pochi dati riguardanti l’uso del fluconazolo per il trattamento della blastomicosi. Un primo studio sul fluconazolo nella blastomicosi ha valutato 200 mg e 400 mg al giorno in 23 pazienti con una malattia non pericolosa per la vita e che non interessa il sistema nervoso centrale (30). L’efficacia complessiva in questo studio era del 65% (15 dei 23 pazienti trattati con successo), compresi 8 dei 13 (62%) pazienti che ricevevano una dose più bassa e 7 dei 10 (70%) che ricevevano una dose più alta di fluconazolo. La durata mediana della terapia è stata di circa 6 mesi e il farmaco è stato ben tollerato. È interessante notare che in 6 pazienti che avevano fallito una precedente terapia antifungina con ketoconazolo o amfotericina B, tutti e sei hanno risposto al fluconazolo. A causa di questi risultati incoraggianti, uno studio successivo è stato condotto per valutare dosi più elevate di fluconazolo (400 e 800 mg) in pazienti con blastomicosi da lieve a moderata (32). Il successo complessivo in questo studio è stato dell’87%, compresi 17 di 19 (89%) pazienti che hanno ricevuto 400 mg al giorno e 17 di 20 (85%) pazienti che hanno ricevuto 800 mg al giorno. L’efficacia del fluconazolo a dosi elevate in questo studio si avvicina a quella dell’itraconazolo a 200-400 mg al giorno. Inoltre, eguaglia o supera l’efficacia pubblicata del ketoconazolo ed è generalmente molto meglio tollerato. Pertanto, il fluconazolo alla dose giornaliera di 400-800 mg rappresenta un’alternativa ragionevole tra i pazienti che non possono tollerare la terapia antifungina convenzionale con itraconazolo o in cui la terapia precedente ha fallito.

Voriconazolo, ha una buona attività in vitro contro B. dermatitidis, ma ci sono pochi dati clinici prospettici per sostenere il suo uso in questa malattia (15). Tuttavia, i dati clinici osservazionali emergenti suggeriscono un ruolo importante per il voriconazolo nella blastomicosi del SNC, e questo agente sembra essere un’alternativa efficace al fluconazolo in questo contesto (2,8). Nonostante l’eccellente attività in vitro contro B. dermatitidis, ci sono solo rapporti aneddotici che forniscono informazioni sul potenziale uso di posaconazolo e isavuconazolo per il trattamento della blastomicosi (12,34).

Circostanze speciali

Una formulazione lipidica di AmB è il farmaco di scelta per pazienti con blastomicosi grave o pericolosa per la vita. Una dose giornaliera di 3-5 mg/kg per almeno 2 settimane o fino a quando il paziente ha dimostrato una risposta clinica significativa è l’approccio preferito per questi pazienti (8). Ci sono pochi dati pubblicati sull’uso delle formulazioni lipidiche di AmB nel trattamento della blastomicosi, tuttavia, queste formulazioni generalmente forniscono molta più sicurezza della formulazione convenzionale.

Blastomicosi polmonare acuta

Poiché la maggior parte dei casi di blastomicosi acuta migliora spontaneamente senza terapia antifungina, molti medici hanno scelto di osservare questi casi senza iniziare una terapia specifica. Mentre non ci sono dati convincenti che favoriscano fortemente il trattamento di tutti i pazienti con blastomicosi polmonare acuta, attualmente la maggior parte dei medici tratta questi pazienti con un azolo per 6-12 settimane, di solito l’itraconazolo, data la sua sicurezza, la tolleranza del paziente e l’efficacia. I pazienti che non ricevono una terapia antimicotica sistemica devono essere seguiti attentamente per osservare le prove di attività della malattia (3,5,8).

Sistema Nervoso Centrale

La maggior parte dei pazienti con comprovato o sospetto coinvolgimento del SNC dovrebbe ricevere una terapia aggressiva con una formulazione lipidica di AmB 3-5 mg/kg al giorno, e dovrebbe ricevere almeno 2-6 settimane di terapia di induzione (8). C’è una limitata esperienza pubblicata con il fluconazolo in questo contesto, e sembra essere un agente efficace per l’infezione del SNC a causa di B. dermatitidis come terapia di de-escalation. L’efficacia del fluconazolo in questo contesto è probabilmente legata alla sua eccellente penetrazione nel liquido cerebrospinale. Il fluconazolo deve essere somministrato in dosi più elevate (800 mg/d) per almeno 6 mesi quando viene somministrato per la blastomicosi del SNC (8). Più recentemente, ci sono stati risultati favorevoli con voriconazolo nella blastomicosi del SNC, ed è diventato l’azolo orale preferito per questa complicazione (2,8). Non c’è alcun ruolo per l’itraconazolo in questo contesto, infatti, ci sono state diverse segnalazioni di infezioni recidivanti nel SNC dopo un trattamento di successo della blastomicosi polmonare e dermatologica con ketoconazolo e itraconazolo (10,42).

Oculare

Keratite, congiuntivite ed endoftalmite sono complicazioni rare dell’infezione umana da B. dermatitidis (23,24). La terapia per la blastomicosi oculare non è ben descritta, ma dovrebbe probabilmente includere una terapia antifungina sia sistemica che locale. Tutti i pazienti gestiti con successo sono stati trattati con amfotericina B sistemica (8). Il ruolo degli azoli come terapia aggiuntiva rimane poco chiaro, ma il fluconazolo e il voriconazolo sembrano entrambi raggiungere concentrazioni terapeutiche nell’umor acqueo e nel corpo vitreo (28).

Popolazioni speciali

Bambini

I casi sporadici di blastomicosi sono riconosciuti raramente nei bambini, anche se lo spettro della malattia riflette quello degli adulti con blastomicosi (7,37). Alcuni autori hanno suggerito che i bambini rispondono male alla terapia con gli azoli rispetto agli adulti (37). Una possibile spiegazione di questa scarsa risposta è un ritardo nella diagnosi con una malattia più avanzata e aggressiva al momento della diagnosi.

Pazienti immunocompromessi

Il numero di pazienti con blastomicosi e significativi disturbi sottostanti della funzione immunitaria è aumentato notevolmente negli ultimi anni, in parte a causa del gran numero di riceventi di trapianti di organi solidi, pazienti con AIDS, malignità ematologiche, riceventi cronici di glucocorticosteroidi e altri disturbi vari (17,18,20,29,31). Tra questi pazienti, l’infezione da B. dermatitidis può essere solitamente grave, caratterizzata da una disseminazione multipla degli organi viscerali, un frequente coinvolgimento del sistema nervoso centrale e una mortalità complessiva che si avvicina al 30% nonostante la terapia antifungina (29). Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti immunocompromessi dovrebbe ricevere una terapia iniziale aggressiva con amfotericina B, e questa dovrebbe essere continuata fino a quando il paziente ha sperimentato un miglioramento clinico significativo. La terapia primaria con itraconazolo dovrebbe essere data solo ai pazienti con una malattia limitata e una condizione di base lieve e stabile associata a disfunzione immunitaria. Tra i pazienti che hanno disturbi caratterizzati da immunosoppressione continua, la terapia soppressiva a vita con itraconazolo può essere necessaria per prevenire le recidive della malattia (8).

TERAPIA AGGIUNTIVA

Ad eccezione dei casi di grandi sacche di purulenza non drenata (per esempio, empiema pleurico), c’è poco ruolo per la chirurgia come terapia aggiuntiva nella blastomicosi. Si verificano pochi casi di malattia focale veramente refrattaria che non risponde alla terapia antifungina sistemica. Come per altre infezioni fungine invasive, c’è un ruolo potenziale per l’interferone gamma e l’interleuchina-12, ma non ci sono dati a sostegno di questo approccio terapeutico alla terapia.

INDICAZIONI PER IL MONITORAGGIO DELLA TERAPIA

Per i pazienti con blastomicosi, l’efficacia della terapia si basa generalmente sui risultati clinici e radiografici (solitamente polmonari e ossei). Le colture di follow-up dai siti coinvolti, se disponibili, diventano negative entro un mese dall’inizio della terapia nella maggior parte delle circostanze. Colture persistentemente positive dopo almeno 2 mesi di terapia antimicotica indicano una risposta inadeguata alla terapia e dovrebbero indurre a considerare fortemente la possibilità di cambiare terapia, a meno che non ci sia stata una risposta clinica e radiografica significativa. Quando le colture non sono disponibili o sono di difficile accesso (per esempio, coinvolgimento osseo, nodulo polmonare), allora la valutazione clinica e radiografica sono di solito gli unici mezzi per determinare una risposta alla terapia. La terapia dovrebbe essere continuata per un minimo di 6 mesi per la malattia polmonare e cutanea/sottocutanea, e per almeno 6-12 mesi per le altre forme di malattia.

VACCINI

Al momento, non c’è nemmeno una vaccinazione disponibile per prevenire la blastomicosi. Il recente lavoro di Wuthrich et al. suggerisce il potenziale di un ceppo vaccinale vivo ricombinante di B. dermatitidis che è altamente immunogenico negli animali da laboratorio (41). La potenziale popolazione bersaglio di un tale vaccino include individui ad alto rischio di sviluppare la blastomicosi, per esempio veterinari, boscaioli, alcuni lavoratori di laboratorio, e individui che vivono in aree endemiche che sono ad alto rischio di complicazioni dovute a questa malattia, come i pazienti con AIDS, i destinatari di trapianti di organi solidi, e pazienti che ricevono glucocorticosteroidi cronici. Mentre gli studi sugli animali che indagano su questo vaccino sono stati promettenti, i dati di efficacia negli esseri umani non sono disponibili.

PREVENZIONE

Non ci sono raccomandazioni formali per prevenire l’esposizione a B. dermatitidis. La malattia è insolita e sporadica, e gli studi epidemiologici effettuati fino ad oggi non suggeriscono chiaramente che modificare il comportamento altererà significativamente l’incidenza della malattia.

1.Bayer AS, Scott VJ, Guze LB. Artrite fungina. IV. Artrite blastomicotica. Semin Arthritis Rheum 1979;9:145-151.

2.Bariola JR, Perry P, Pappas PG, Proia L, Shealey W, Wright PW, Sizemore JM, Robinson M, Bradsher RW. Blastomicosi del sistema nervoso centrale: Una revisione multicentrica di diagnosi e trattamento nell’era moderna. Clin Infect Dis 2010; 50:797-804.

3.Bariola JR, Vyas KS. Blastomicosi polmonare. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32:745-53.

4.Blastomyces dermatitidis. In: Funghi importanti dal punto di vista medico (5th Ed). Larone, D. 2011, ASM Press, Washington, DC, 160-161.

6.Bradsher RW, Rice DC, Abernathy RS. Ketoconazolo terapia per blastomicosi endemica. Ann Intern Med 1985;103:872-79.

8.Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA, Bradsher RW, Pappas PG, Threlkeld MG, Kauffman CA. Clinical Practice Guidelines for the Management of Blastomycosis: 2008 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(12):1801-12.

10.Cook PP. Complesso lipidico di amfotericina B per il trattamento della blastomicosi ricorrente del cervello in un paziente precedentemente trattato con itraconazolo. S Med J 2001;94(5):548-9.

11.Craig MW, Davey WN, Green RA. Blastomicosi coniugale. Am Rev Respir Dis 1970;102:86-90.

12.Day SR, Weiss DB, Hazen KC, Moore CC Trattamento di successo della blastomicosi ossea senza malattia polmonare o disseminata e revisione della letteratura. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 Jun;79(2):242-4.

13.De Groote MA, Bjerke R, Smith H, Rhodes LV III. Epidemiologia in espansione della blastomicosi: Caratteristiche cliniche e indagine di 2 casi in Colorado. Clin Infect Dis 2000;30:582-584.

16.Friedman JA, Wijdicks EF, Fulgham JR, Wright AJ. Meningoencefalite dovuta a Blastomyces dermatitidis: case report e revisione della letteratura. Mayo Clin Proc 2000;75:403-408.

19.Harley WB, Lomis M, Haas DW. Marcata pleocitosi polimorfonucleare dovuta a meningite blastomicotica: rapporto di caso e revisione. Clin Infect Dis 1994;18:816-818.

21.Klein BS, Vergeront JM, Weeks RJ, Kumar UN, Mathai G, Varkey B, Kaufman L, Bradsher RW, Stoebig JF, Davis JP. Isolamento di Blastomyces dermatitidis nel suolo associato a un grande focolaio di blastomicosi nel Wisconsin. N Engl J Med 1986;314:529-534.

23.Li S, Perlman JI, Edward DP, Weiss R. Unilaterale Blastomyces dermatitidis endoftalmite e cellulite orbitale. Un rapporto di caso e una revisione della letteratura. Ophthalm 1998;105(8):1466-70.

26.Meyer KC, McManus EJ, Make DG. Blastomicosi polmonare travolgente associata alla sindrome da distress respiratorio dell’adulto. N Engl J Med 1993;329:1231-36.

28.National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Trattamento di blastomicosi e istoplasmosi con ketoconazolo: risultati di uno studio clinico prospettico randomizzato. Ann Intern Med 1985;103:861-72.

29.Pappas PG. Blastomicosi in pazienti immunocompromessi. Semin Respir Dis 1997;12:243-51.

30.Pappas PG, Bradsher RW, Chapman SW, Kauffman CA, Dine A, Cloud GA, Dismukes WE, e il National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Trattamento della blastomicosi con fluconazolo: uno studio pilota. Clin Infect Dis 1995;20:267-71.

32.Pappas PG, Bradsher RW, Kauffman CA, Cloud GA, Thomas CJ, Campbell GD Jr, Chapman SW, Newman C, Dismukes WE, e il National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Trattamento della blastomicosi con dosi più elevate di fluconazolo. Clin Infect Dis 1997;25:200-5.

36.Saccente M, Abernathy RS, Pappas PG, Shah HR, Bradsher RW. Blastomicosi vertebrale con ascesso paravertebrale: rapporto di otto casi e revisione della letteratura. Clin Infect Dis 1998;26:413-18.

40.Watts EA, Gard PD, Tuthill SW. Primo caso riportato di trasmissione intrauterina di blastomicosi. Pediatric Infect Dis 1983;83:308-310.

42.Yancey RW, Perlino CA, Kaufman L. Blastomicosi asintomatica del sistema nervoso centrale con progressione in pazienti sottoposti a terapia con ketoconazolo: un rapporto di due casi. J Infect Dis 1991;164:807-10.