Meccanismo d’azione
Alfentanil fa parte della classe degli oppioidi e quindi agisce attraverso la stimolazione dei recettori degli oppioidi, di cui esistono tre sottotipi: mu (m), kappa (k) e delta (d). Il recettore principalmente coinvolto nella trasmissione del dolore è il recettore m-opioide. I recettori degli oppioidi sono prevalentemente presenti nel sistema nervoso centrale, nel cervello e nella colonna vertebrale, e nel sistema nervoso periferico, ma sono presenti anche sulle cellule vascolari, cardiache, polmonari, intestinali e persino sulle cellule mononucleate del sangue periferico. I ligandi naturali per i recettori degli oppioidi sono chiamati “peptidi oppioidi endogeni” e comprendono le encefaline, le endorfine e le endomorfine.
Gli oppioidi hanno una varietà di effetti clinici ma sono prevalentemente conosciuti e utilizzati per i loro profondi effetti antidolorifici. I loro effetti antidolorifici derivano dal legame con il recettore m-opioide, che è accoppiato alle proteine G1, con conseguente chiusura dei canali del calcio di tipo N azionati dal voltaggio e apertura dei canali del potassio inwardly-rectifying dipendenti dal calcio. Il risultato è l’iperkaliemia intracellulare e la diminuzione della neurotrasmissione dei segnali del dolore con conseguente aumento della tollerabilità del dolore. Il legame del recettore degli oppioidi diminuisce anche il monofosfato ciclico-adenosina intracellulare (cAMP), che modula il rilascio di neurotrasmettitori nocicettivi (relativi alla percezione del dolore) (ad es, sostanza P).
Non sono stati osservati cambiamenti acuti del sodio intracellulare che si verificano con il legame del recettore degli oppioidi; tuttavia, il sodio intracellulare può ipoteticamente avere un coinvolgimento nell’affinità del recettore degli oppioidi ai leganti sia endogeni che esogeni del recettore degli oppioidi. I ricercatori hanno osservato che i leganti del recettore degli oppioidi sembrano legarsi con una maggiore affinità in presenza di concentrazioni più basse di sodio intracellulare e concentrazioni più alte di potassio intracellulare. Da notare che non è stato osservato alcun cambiamento nel numero totale di siti di legame dei recettori oppioidi durante queste osservazioni. Questo fenomeno è stato osservato specificamente nelle cellule note per avere i recettori oppioidi di tipo m e d.
Gli oppioidi sono anche noti per i loro effetti euforici. L’euforia è una sensazione o uno stato di intensa eccitazione e felicità. Questi effetti di solito sono dovuti al legame delle endorfine ai recettori degli oppioidi nel sistema nervoso centrale e periferico. Le endorfine sono principalmente sintetizzate e immagazzinate nella ghiandola pituitaria anteriore dalla loro proteina precursore proopiomelanocortina (POMC). POMC è una grande proteina che viene scissa in proteine più piccole come la beta-endorfina, l’ormone alfa-melanocita-stimolante (MSH), l’adrenocorticotropina (ACTH) e altre. È interessante notare che alcuni studi hanno suggerito che anche le cellule del sistema immunitario sono in grado di sintetizzare la beta-endorfina perché le cellule immunitarie possiedono trascrizioni di mRNA per POMC e i linfociti T, i linfociti B, i monociti e i macrofagi hanno dimostrato di contenere endorfine durante l’infiammazione.
Normalmente, gli effetti euforici sono dovuti principalmente al legame dell’endorfina ai recettori degli oppioidi nel sistema nervoso periferico. Tuttavia, nella somministrazione di oppioidi, è direttamente dovuto ai farmaci oppioidi che legano i recettori oppioidi sia alla giunzione pre e postsinaptica nel sistema nervoso periferico, e alla giunzione presinaptica nel sistema nervoso centrale. L’analgesia prodotta dalle endorfine nel sistema nervoso periferico deriva principalmente da una diminuzione della sintesi della sostanza P. Nel sistema nervoso centrale, c’è anche un certo grado di effetti analgesici dalle endorfine che legano i recettori oppioidi, ma è da inibire il rilascio di GABA, con conseguente produzione in eccesso di dopamina. Con la somministrazione di oppioidi, il farmaco oppioide assume questo ruolo.
Bisogna ricordare che quando si somministrano farmaci analgesici oppioidi ai pazienti, c’è una diminuzione della sintesi e della secrezione di endorfine endogene e peptidi oppioidi; questo è dovuto al feedback negativo sui sistemi endorfinici e oppioidi endogeni.
Altri effetti dei farmaci oppioidi includono cambiamenti di umore, sonnolenza e annebbiamento mentale. Tuttavia, la caratteristica distintiva dell’analgesia indotta dagli oppioidi è la mancanza di coscienza. Il paziente percepisce ancora il dolore, ma lo descrive come meno intenso. Così, gli oppioidi non diminuiscono o trattano la causa di uno stimolo doloroso, ma piuttosto diminuiscono la sua percezione.