Gli studi hanno dimostrato che la sostituzione in posizione 7, 9, 10 e 11 può avere effetti positivi sull’attività della CPT e sulle proprietà fisiche, ad esempio la potenza e la stabilità metabolica. L’allargamento dell’anello lattonico di un’unità CH
2 aumenta anche le sue capacità, come nell’omocamptothecin. La sostituzione in posizione 12 e 14 porta al derivato inattivo.
Modifica dell’anello A e BModifica
Sostituzione alchilicaModifica
La sostituzione alchilica in posizione 7 ha mostrato una maggiore citotossicità, come etile (C2H5) o clorometile (CH2Cl). Questi gruppi sono in grado di reagire con il DNA in presenza della topoisomerasi I che porta a una maggiore attività tumorale. È stato anche dimostrato che aumentando la lunghezza della catena di carbonio (in posizione 7) si ottiene una maggiore lipofilia e di conseguenza una maggiore potenza e stabilità nel plasma umano.Altri analoghi di CPT 7-modificati sono i silatecani e le karenitecine. Sono potenti inibitori della topoisomerasi I ed entrambi hanno gruppi alchilsilici in posizione 7 che li rendono lipofili e più stabili. I silatecani o 7-sililcitecine hanno mostrato interazioni farmaco-HSA ridotte che contribuiscono alla loro stabilità nel sangue e possono anche attraversare la barriera emato-encefalica. DB-67 è un derivato 10-idrossi ed è tra i silatecani più attivi. BNP1350 che appartiene alla serie delle karenitecine mostra un’attività citotossica e la capacità di superare la resistenza ai farmaci. Un’altra via per rendere i CPT lipofili è l’introduzione di sostituenti lipofili, come le società iminometil o oxyiminomethyl. Uno dei composti più potenti è il derivato ossiminometilico ST1481 che ha il vantaggio di superare la resistenza ai farmaci causata dai sistemi di trasporto.L’azoto base in una catena di carbonio in posizione 7 rende il composto più idrofilo e quindi più solubile in acqua. Per esempio, è un derivato chiamato CKD-602, che è un potente inibitore della topoisomerasi I e supera con successo la scarsa solubilità in acqua e la tossicità vista con il CPT.
Si può ottenere un’attività considerevolmente maggiore mettendo gruppi che sottraggono elettroni come amino, nitro, bromo o cloro in posizione 9 e 10 e gruppo idrossile in posizione 10 o 11. Ma questi composti sono relativamente insolubili in soluzioni acquose, il che causa difficoltà nella somministrazione. Il gruppo metossi in posizione 10 e 11 contemporaneamente porta all’inattività.
Analoghi CPT esacicliciModifica
Gli analoghi CPT esaciclici hanno mostrato grande potenza. Per esempio, il gruppo metilenediossi o etilenediossi collegato tra 10 e 11 forma un anello a 5 o 6 membri che porta a derivati più solubili in acqua e a una maggiore potenza. Le ricerche hanno dimostrato che gli analoghi etilenossi sono meno potenti dei metilenossi. La ragione è la sfavorevole interazione sterica degli analoghi etilenossi con l’enzima.
Aggiungendo un gruppo amminico o cloro in nona posizione o un gruppo clorometilico in settima posizione a questi analoghi 10, 11-metilenossi o etilenossi si ottengono composti con citotossicità ancora maggiore ma solubilità più debole in acqua. Per ottenere analoghi 10, 11-metilendiossi o etilendiossi con una buona solubilità in acqua, un buon modo è quello di introdurre un sostituente solubilizzante in posizione 7. Il lurtotecan soddisfa questi requisiti; è un analogo 10, 11-etilenedioxi con un 4-metilpiperazino-metilene in posizione 7 e ha mostrato una grande potenza nelle ricerche cliniche.
Un anello può anche essere formato tra la posizione 7 e 9, come la posizione 10 e 11. Questo dà nuove opportunità per fare derivati solubili in acqua. Questi CPT esaciclici diventano più attivi quando si mettono gruppi che sottraggono elettroni in posizione 11 e gruppi metilici o amminici in posizione 10. Exatecan è un esempio di CPT esaciclico che ha un anello di 6 membri in posizione 7 e 9, ed è 10-metile, 11-fluoro sostituito. È solubile in acqua e più potente del topotecan.
Modifica degli anelli C e DModifica
Gli anelli C e D hanno un ruolo essenziale nell’attività antitumorale. La sostituzione in qualsiasi posizione risulta in un composto molto meno potente del composto genitore in altri test di citotossicità.
Modifiche dell’anello EModifica
L’anello E non permette molti cambiamenti strutturali senza perdere l’attività CPT perché è necessario per il legame al sito attivo del TOP I. Una possibile sostituzione consiste nel cambiare il gruppo idrossile in Cl, F o Br perché la loro polarizzabilità è sufficiente a stabilizzare il complesso enzimatico.
Un’altra possibile modifica consiste nell’inserire un metilene tra l’idrossile e il lattone sull’anello E, ottenendo un gruppo β-idrossilattone a sette membri, la cosiddetta omocamptothecin (hCPT). L’idrossile dell’hCPT ha meno effetto induttivo sul gruppo carbossilico che rende il lattone molto reattivo. Questo aumenta l’interazione del gruppo idrossile libero in modo ottimale con la topoisomerasi I e il complesso covalente che si forma in sua presenza è più stabile. L’anello E dell’hCPT si apre più lentamente e l’apertura è irreversibile. Gli hCPT mostrano una maggiore stabilità nel plasma umano a causa della diminuzione del legame proteico e una maggiore affinità per i globuli rossi rispetto al CPT.