I tumori cervicali invasivi sono solitamente preceduti da una lunga fase di malattia preinvasiva. Questa è caratterizzata microscopicamente come uno spettro di eventi che progrediscono dall’atipia cellulare a vari gradi di displasia o neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) prima della progressione al carcinoma invasivo. Una buona conoscenza dell’eziologia, della fisiopatologia e della storia naturale della CIN fornisce una solida base sia per i test visivi che per la diagnosi colposcopica e la comprensione dei principi di trattamento di queste lesioni. Questo capitolo descrive l’evoluzione dei sistemi di classificazione dei precursori del cancro cervicale a cellule squamose, le basi citologiche e istologiche della loro diagnosi, così come la loro storia naturale in termini di regressione, persistenza e tassi di progressione. Descrive anche le lesioni precancerose che sorgono nell’epitelio colonnare cervicale, comunemente chiamate lesioni ghiandolari.
Il concetto di precursori del cancro cervicale risale alla fine del XIX secolo, quando aree di cambiamenti epiteliali atipici non invasivi sono stati riconosciuti in campioni di tessuto adiacenti a tumori invasivi ( William, 1888). Il termine carcinoma in situ (CIS) fu introdotto nel 1932 per indicare quelle lesioni in cui le cellule carcinomatose indifferenziate coinvolgevano l’intero spessore dell’epitelio, senza rottura della membrana basale (Broders, 1932). L’associazione tra CIS e cancro cervicale invasivo è stata successivamente riportata. Il termine displasia fu introdotto alla fine degli anni ’50 per designare l’atipia epiteliale cervicale che è intermedia tra l’epitelio normale e il CIS (Reagan et al., 19.3). La displasia è stata ulteriormente classificata in tre gruppi – lieve, moderata e grave – a seconda del grado di coinvolgimento dello spessore epiteliale da parte delle cellule atipiche. Successivamente, per molti anni, le lesioni precancerose cervicali sono state riportate utilizzando le categorie di displasia e CIS, e sono ancora ampiamente utilizzate in molti paesi in via di sviluppo.
Un sistema di classificazione con classi separate per displasia e CIS è stato sempre più percepito come una configurazione arbitraria, sulla base dei risultati di una serie di studi di follow-up che hanno coinvolto donne con tali lesioni. Si è osservato che alcuni casi di displasia regredivano, altri persistevano e altri progredivano in CIS. Fu osservata una correlazione diretta con la progressione e il grado istologico. Queste osservazioni hanno portato al concetto di un unico, continuo processo di malattia attraverso il quale l’epitelio normale si evolve in lesioni epiteliali precursori e in cancro invasivo. Sulla base delle osservazioni di cui sopra, il termine neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN) è stato introdotto nel 1968 per indicare l’intera gamma di atipie cellulari confinate all’epitelio. La CIN fu divisa in gradi 1, 2 e 3 (Richart 1968). CIN 1 corrispondeva alla displasia lieve, CIN 2 alla displasia moderata, e CIN 3 corrispondeva sia alla displasia grave che alla CIS.
Negli anni ’80, i cambiamenti patologici come l’atipia koilocitica o condilomatosa associati all’infezione da papillomavirus umano (HPV) sono stati sempre più riconosciuti. I koilociti sono cellule atipiche con una cavitazione perinucleare o un alone nel citoplasma che indica i cambiamenti citopatici dovuti all’infezione da HPV. Questo ha portato allo sviluppo di un sistema istologico semplificato a due gradi. Così, nel 1990, è stata proposta una terminologia istopatologica basata su due gradi di malattia: CIN di basso grado che comprende le anomalie coerenti con l’atipia koilocitica e le lesioni CIN 1 e CIN di alto grado che comprende CIN 2 e 3. Le lesioni di alto grado erano considerate veri precursori del cancro invasivo (Richart 1990).
Nel 1988, il National Cancer Institute degli Stati Uniti convocò un workshop per proporre un nuovo schema per riportare i risultati della citologia cervicale (NCI workshop report, 1989; Solomon, 1989; Kurman et al., 1991). Le raccomandazioni di questo workshop e la successiva revisione in un secondo workshop tenutosi nel 1991 divennero note come il sistema Bethesda (TBS) (NCI workshop report, 1992). La caratteristica principale del TBS fu la creazione del termine lesione squamosa intraepiteliale (SIL), e uno schema a due gradi che consiste in lesioni di basso grado (LSIL) e alto grado (HSIL). La classificazione TBS combina i cambiamenti condilomatosi piatti (HPV) e le CIN di basso grado (CIN 1) in LSIL, mentre l’HSIL comprende le CIN più avanzate come CIN 2 e 3. Il termine lesione è stato usato per sottolineare che qualsiasi cambiamento morfologico su cui si basa una diagnosi non identifica necessariamente un processo neoplastico. Sebbene sia stata progettata per la refertazione citologica, la TBS è anche usata per riportare i risultati dell’istopatologia. Il TBS è usato prevalentemente in Nord America. La correlazione tra la terminologia displasia/carcinoma in situ e i vari gradi di CIN, così come la TBS, sono riportati nella Tabella 2.1. Usiamo la terminologia CIN nel discutere i vari gradi di lesioni squamose precancerose cervicali in questo manuale.
La TBS è stata rivalutata e rivista in un workshop del 2001 convocato dal National Cancer Institute, USA, cosponsorizzato da 44 società professionali che rappresentano più di 20 paesi (Solomon et al., 2002). Le categorie di segnalazione secondo il Bethesda System 2001 sono riassunte nella tabella 2.2.