CARMELINA, CAROLINA fa nuova luce sulla sicurezza CV per linagliptin, glimepiride

Edizione: Luglio 2019

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Negli adulti con diabete di tipo 2, malattia cardiovascolare consolidata e insufficienza renale, l’inibitore DPP-IV linagliptin non ha aumentato il rischio di un nuovo evento CV o la progressione della malattia renale rispetto al placebo, indipendentemente dall’età o dal livello di insufficienza renale, secondo i nuovi risultati dello studio CARMELINA.

Inoltre, un confronto testa a testa della sulfonilurea glimepiride contro linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) in una coorte di più di 6.000 adulti con diabete di tipo 2 non ha dimostrato differenze tra gruppi per incidenza di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte CV durante una mediana di 6 anni, secondo i dati dello studio CAROLINA.

“Pensiamo di fornire ulteriori prove per aiutare nel processo decisionale per la selezione di farmaci, soprattutto in questa popolazione”, Julio Rosenstock, MD, direttore del Dallas Diabetes Research Center a Medical City e professore clinico di medicina presso la University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas, ha detto durante una conferenza stampa. “Abbiamo dimostrato la sicurezza in termini di eventi cardiovascolari e la sicurezza in termini di progressione renale. Questo è importante perché linagliptin è l’unico inibitore DPP-IV che non viene escreto nei reni. Non ha bisogno di un aggiustamento della dose e può essere dato indipendentemente dalla funzione renale.”

Risultati CARMELINA

Per lo studio CARMELINA, Rosenstock e colleghi hanno analizzato i dati di 6.979 adulti con diabete di tipo 2 con una storia di malattia vascolare e un rapporto albumina urinaria-creatinina di almeno 200 mg/g, reclutati da 605 siti in 27 paesi dal 2013 al 2016 (età media, 66 anni; durata media del diabete, 14,8 anni). I partecipanti hanno attraversato una vasta gamma di funzione renale; CARMELINA aveva la più alta proporzione di individui con funzione renale ridotta rispetto ad altri studi di risultati CV inibitore DPP-IV condotti fino ad oggi, secondo i ricercatori.

I ricercatori hanno assegnato in modo casuale i partecipanti a 5 mg di linagliptin una volta al giorno (n=3.494) o placebo una volta al giorno (n=3.485) aggiunto alle cure abituali per una mediana di 2,2 anni. Altri farmaci che abbassano il glucosio o l’insulina potrebbero essere aggiunti in base al bisogno clinico. La misura di risultato primaria dello studio era il tempo al primo verificarsi di un composito di morte CV, MI non fatale o ictus non fatale. I ricercatori hanno anche valutato l’incidenza della malattia renale allo stadio finale, o una diminuzione sostenuta del 40% o più nella velocità di filtrazione glomerulare stimata.

I partecipanti nel gruppo linagliptin sperimentato esiti CV ad un tasso paragonabile ai partecipanti nel gruppo placebo, indicando linagliptin non ha avuto un effetto negativo sul rischio CV. Incidenza di MI, ictus o morte CV era simile tra il gruppo linagliptin e placebo (12.4% vs 12.1%), per un HR di 1.02 (95% CI, 0.89-1.17). I ricercatori non hanno osservato differenze tra i gruppi per l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o eventi renali gravi.

Nelle sottoanalisi che valutano il tempo al primo verificarsi dei singoli endpoint CV, i ricercatori non hanno osservato alcun aumento del rischio nel gruppo linagliptin vs. placebo in tutti i gruppi di età e tutti i livelli di funzione renale, Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, capo del dipartimento di diabete nella scuola clinica centrale presso la Monash University di Melbourne, Australia, ha detto durante una conferenza stampa.

I risultati renali chiave nei due gruppi di trattamento erano anche comparabili, secondo i ricercatori, con 9,4% dei partecipanti nel gruppo linagliptin e 8,8% dei partecipanti nel gruppo placebo sperimentare un esito renale secondario, per un HR di 1,04 (95% CI, 0,89-1,22). Nelle sottoanalisi, risultati ancora una volta persistito attraverso tutti i gruppi di età e gruppi di funzione renale, Cooper ha detto.

risultati di CAROLINA

Nel riferire i risultati dello studio CAROLINA – il primo studio di esiti CV attivo-comparatore per valutare due farmaci antidiabete comunemente usati – i ricercatori hanno anche osservato una maggiore incidenza di ipoglicemia e aumento di peso nel gruppo glimepiride, aggiungendo che linagliptin ha un “vantaggio di sicurezza clinicamente rilevante” che dovrebbe essere considerato insieme al suo costo maggiore. I ricercatori, tuttavia, hanno notato che i risultati rivendicano la glimepiride da “un vecchio stigma cardiovascolare.”

“Siamo molto orgogliosi di questo studio”, ha detto Rosenstock durante una conferenza stampa. “Stiamo affrontando, in questo studio, un dibattito persistente che è andato avanti per molti anni in termini di sicurezza delle sulfoniluree.”

Rosenstock e colleghi hanno analizzato i dati di 6.033 adulti di età compresa tra 40 e 85 anni con diabete di tipo 2, reclutati da più di 600 siti in 43 paesi dal 2010 al 2018 (durata mediana del diabete, 6,2 anni). I partecipanti avevano stabilito CVD o aumentato il rischio di CVD. I ricercatori hanno assegnato in modo casuale i partecipanti a 5 mg di linagliptin una volta al giorno (n = 3.023) o una dose giornaliera fino a 4 mg di glimepiride (n = 3.010), come terapia aggiuntiva oltre a qualsiasi farmaco antidiabete prescritto, per una mediana di 6,3 anni. Il periodo di follow-up è stato il più lungo per uno studio di esiti CV, secondo i ricercatori. risultato primario era un composito di morte CV, MI non fatale e ictus non fatale.

Ricercatori determinato non c’erano differenze tra gruppo tra i partecipanti assegnati a linagliptin o glimepiride per quanto riguarda gli eventi CV. L’HR per l’esito primario era 0,98 (95% CI, 0,84-1,14). Gli HR corrispondenti per la mortalità CV e non CV erano 1 (95% CI, 0,81-1,24) e 0,82 (95% CI, 0,66-1,03), rispettivamente. Non c’era alcuna differenza tra i gruppi per l’HbA1c.

“Non abbiamo trovato alcuna differenza negli eventi cardiovascolari, nell’insufficienza cardiaca o nel rischio di mortalità tra linagliptin e glimepiride”, ha detto Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, professore di medicina/cardiologia e capo di medicina interna all’Università di Aachen in Germania, durante la conferenza stampa. “Questo studio risolve la decennale e dibattuta sicurezza cardiovascolare delle sulfoniluree, in particolare della glimepiride, iniziata 50 anni fa… e ora, con CAROLINA, mostra una simile incidenza di eventi cardiovascolari.”

Aumento del rischio di ipoglicemia

Marx ha detto che i partecipanti al gruppo glimepiride in CAROLINA hanno sperimentato un modesto aumento di peso rispetto ai partecipanti a cui è stato assegnato linagliptin (tra gli altri). I partecipanti assegnati a linagliptin (differenza tra i gruppi, -1,5 kg; 95% CI, da -1,8 a -1,3) e una maggiore incidenza di ipoglicemia riferita dallo sperimentatore (37,7% vs. 10,6%), per un HR per ipoglicemia di 0,23 per linagliptin vs. glimepiride (95% CI, 0,21-0,26), o un numero necessario per trattare di tre in 6 anni. I pazienti nel gruppo glimepiride anche esperienza più grave ipoglicemia vs quelli assegnati linagliptin (2,2% vs 0,3%).

“Anche se abbiamo ipotizzato in CAROLINA che avremmo potenzialmente visto differenze nei risultati cardiovascolari quando abbiamo confrontato direttamente linagliptin e glimepiride, non abbiamo visto nulla, e siamo ora in grado di fornire una chiara risposta per rivendicare le sulfoniluree, almeno la glimepiride, dal vecchio stigma cardiovascolare”, ha detto Rosenstock. – da Regina Schaffer

• Rosenstock J, et al. CREDENCE e CARMELINA – risultati da due importanti studi clinici nel rene e malattie cardiovascolari nel diabete.
• Rosenstock J, et al. La prova CAROLINA – primi risultati della prova di esiti cardiovascolari confrontando linagliptin vs. glimepiride.

Disclosures: Marx riferisce di aver fatto parte di comitati consultivi e di aver ricevuto supporto alla ricerca o compensi per conferenze da Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly Diabetes, Merck, Novo Nordisk e Sanofi. Rosenstock riferisce di aver ricevuto ricerca e altro supporto finanziario da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bukwang, Eli Lilly, Genentech, GlaxoSmithKline, Intarcia, Janssen, Lexicon, Melior Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Oramed, PegBio Co, Pfizer e Sanofi.