Gruppo farmacoterapeutico: Antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici beta-lattamici, codice ATC: J01DF01
Meccanismo d’azione
Aztreonam mostra attività in vitro contro i patogeni aerobi gram-negativi, incluso P. aeruginosa. L’aztreonam si lega alle proteine leganti la penicillina dei batteri suscettibili, il che porta all’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica, seguita da filamentazione e lisi cellulare.
Meccanismi di resistenza
La perdita di suscettibilità all’aztreonam in pazienti FC con P. aeruginosa avviene sia attraverso la selezione di ceppi con mutazioni localizzate sul cromosoma o raramente attraverso l’acquisizione di geni mediati da plasmidi/integroni.
I meccanismi noti di resistenza all’aztreonam mediati da mutazioni di geni cromosomici includono: iperespressione della beta-lattamasi di classe C AmpC e up-regulation della pompa di efflusso MexAB-OprM. Il meccanismo noto di resistenza all’aztreonam mediato dall’acquisizione di geni comporta l’acquisizione di enzimi beta-lattamici a spettro esteso (ESBL) che idrolizzano l’anello a quattro membri contenente aztreonam.
ESBL di classe A, B e D beta-lattamasi possono avere attività contro l’aztreonam. Le beta-lattamasi di classe A segnalate per idrolizzare l’aztreonam includono il tipo VEB (principalmente nel sud-est asiatico), il tipo PER (Turchia) e i tipi GES e IBC (Francia, Grecia e S. Africa). Ci sono rare segnalazioni di organismi con metallo-beta-lattamasi (MBL), classe B, che sono resistenti all’aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae e P. aeruginosa – Turchia), VIM-6 (P. putida – Singapore) e VIM-7 (P. aeruginosa – Stati Uniti), tuttavia, è possibile che questi organismi esprimessero meccanismi di resistenza multipli e quindi una MBL non fosse responsabile della resistenza osservata all’aztreonam. Ci sono rare segnalazioni di beta-lattamasi di classe D da isolati clinici di P. aeruginosa, OXA-11 (Turchia) e OXA-45 (Stati Uniti) che idrolizzano l’aztreonam.
Microbiologia
Un singolo campione di espettorato di un paziente FC può contenere più isolati di P. aeruginosa e ogni isolato può avere un diverso livello di suscettibilità in vitro all’aztreonam. I metodi di test di suscettibilità antimicrobica in vitro utilizzati per la terapia parenterale con aztreonam possono essere utilizzati per monitorare la suscettibilità di P. aeruginosa isolata da pazienti FC.
Negli studi di Fase 3 controllati con placebo di Cayston, le concentrazioni locali di aztreonam hanno generalmente superato i valori MIC di aztreonam per P. aeruginosa, indipendentemente dal livello di suscettibilità di P. aeruginosa.
Il trattamento con un massimo di nove cicli di 28 giorni di 75 mg 3 volte al giorno di terapia con Cayston ha portato a miglioramenti clinicamente importanti nei sintomi respiratori, nella funzione polmonare e nella densità CFU di P. aeruginosa nell’espettorato; non sono stati osservati aumenti della MIC50 di P. aeruginosa (± 2 variazioni di diluizione), mentre la MIC90 è aumentata in modo intermittente fino a 4 volte la MIC iniziale. In uno studio attivo controllato di 24 settimane sulla terapia con Cayston, non sono stati osservati aumenti della MIC50 di P. aeruginosa (± 2 cambi di diluizione), mentre la MIC90 è aumentata a 4 volte la MIC iniziale. Alla fine dello studio, la percentuale di pazienti con MIC di aztreonam per P. aeruginosa superiore al breakpoint parenterale (> 8 µg/ml) è aumentata dal 34% al basale al 49%, la percentuale di pazienti con P. aeruginosa resistente ad almeno 1 antibiotico beta-lattamico è aumentata dal 56% al basale al 67%, e la percentuale di pazienti con P. aeruginosa resistente a tutti i 6 antibiotici beta-lattamici testati è aumentata dal 13% al basale al 18%. C’è il rischio che gli isolati di P. aeruginosa possano sviluppare resistenza all’aztreonam o ad altri antibiotici beta-lattamici nei pazienti trattati con Cayston. L’emergere di una resistenza parenterale di P. aeruginosa all’aztreonam e ad altri antibiotici beta-lattamici può avere potenziali conseguenze per il trattamento delle esacerbazioni polmonari acute con antibiotici sistemici. Tuttavia, miglioramenti simili nella funzione polmonare sono stati osservati dopo il trattamento con Cayston tra i pazienti con isolati di P. aeruginosa suscettibili o resistenti all’aztreonam.
Negli studi condotti su un massimo di nove cicli di 28 giorni di terapia con Cayston, non sono stati osservati aumenti di rilevanza clinica nell’isolamento di altri patogeni respiratori batterici gram-negativi (specie Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia e specie Alcaligenes). Durante la fase randomizzata di 6 mesi dello studio GS-US-205-0110, l’isolamento di MSSA e MRSA in seguito al trattamento è stato osservato più comunemente tra i pazienti trattati con aztreonam rispetto ai pazienti trattati con Tobramicina soluzione per nebulizzatore (TNS). La maggior parte degli isolamenti urgenti dal trattamento erano intermittenti. L’isolamento persistente all’inizio del trattamento (definito come assente allo screening/baseline e poi presente in 3 o più visite consecutive) di MSSA si è verificato nel 6% dei pazienti trattati con aztreonam rispetto al 3% dei pazienti trattati con TNS. L’isolamento intermittente di MRSA dovuto al trattamento si è verificato nel 7% dei pazienti trattati con aztreonam rispetto all’1% dei pazienti trattati con TNS e l’isolamento persistente di MRSA dovuto al trattamento si è verificato nel 3% dei pazienti trattati con aztreonam rispetto a nessun paziente trattato con TNS. Un’associazione tra l’isolamento persistente di MRSA e una malattia più grave e una maggiore mortalità è stata riportata in letteratura. Durante gli studi clinici di Cayston, l’isolamento di MRSA non ha portato ad un peggioramento della funzione polmonare.
Efficacia clinica e sicurezza
Cayston è stato confrontato con TNS su tre cicli di 28 giorni di trattamento in uno studio randomizzato, controllato attivamente, multicentrico (GS-US-205-0110). I pazienti che hanno partecipato a questo studio in Europa e che hanno completato almeno 1 ciclo di Cayston o TNS durante la fase randomizzata hanno potuto successivamente ricevere fino a tre cicli di 28 giorni di Cayston in una fase di estensione in aperto. I criteri di ingresso includevano FC, FEV1 ≤ 75% predetto, malattia polmonare stabile, una recente coltura dell’espettorato positiva per P. aeruginosa e un precedente trattamento con antibiotici aerosolizzati senza dimostrazione di intolleranza al farmaco.
Cayston è stato valutato per un periodo di 28 giorni di trattamento (un ciclo) in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici (CP-AI-005 e CP-AI-007). I pazienti che partecipavano a questi studi potevano successivamente ricevere più cicli di Cayston in uno studio di follow-on in aperto (CP-AI-006). I criteri di ingresso includevano FC, FEV1 al basale tra il 25% e il 75% previsto, e infezione polmonare cronica da P. aeruginosa.
In totale, 539 pazienti (78% adulti) sono stati trattati in questi studi. Gli studi sono stati condotti utilizzando il sistema di nebulizzazione Altera per somministrare Cayston.
GS-US-205-0110
In GS-US-205-0110, 268 pazienti con FC e infezione polmonare cronica da P. aeruginosa sono stati randomizzati e hanno ricevuto Cayston (n = 136) o TNS (n = 132). Cinquantanove pazienti pediatrici dai 6 ai 17 anni sono stati inclusi nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere aztreonam (75 mg) somministrato per inalazione 3 volte al giorno o TNS (300 mg) somministrato 2 volte al giorno. I trattamenti sono stati somministrati per tre cicli di 28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di sospensione. Gli endpoint co-primari erano la non-inferiorità di Cayston rispetto a TNS nel cambiamento relativo dal basale al giorno 28 in FEV1 % previsto e la superiorità di Cayston rispetto a TNS nel cambiamento effettivo dal basale in FEV1 % previsto attraverso 3 cicli di trattamento (la media del cambiamento effettivo in FEV1 % previsto osservato alla fine di ogni ciclo di trattamento).
La variazione percentuale media aggiustata dal basale al giorno 28 in FEV1 % previsto era 8,35 e 0,55 nei gruppi Cayston e TNS, rispettivamente (differenza di trattamento: 7,80; p = 0,0001; 95% CI: 3,86, 11,73). Il cambiamento effettivo medio aggiustato rispetto al basale nella % di FEV1 predetta attraverso 3 cicli di trattamento era 2,05 e -0,66 nei gruppi Cayston e TNS, rispettivamente (differenza di trattamento: 2,70; p = 0,0023; 95% CI: 0,98, 4,43). I pazienti trattati con aztreoname hanno avuto un tempo più lungo per la necessità di antibiotici antipseudomonici i.v. legati a eventi respiratori rispetto ai pazienti trattati con TNS (p = 0,0025). Le stime Kaplan-Meier per questo tasso di eventi alla settimana 24 erano 36% nei pazienti trattati con aztreonam e 54% nei pazienti trattati con TNS. Inoltre, i pazienti trattati con aztreonam hanno avuto meno ospedalizzazioni a causa di eventi respiratori (40 contro 58, p = 0,044) e meno eventi respiratori che hanno richiesto l’uso di antibiotici antipseudomonici per via endovenosa o inalatoria (84 contro 121, p = 0,004) rispetto ai pazienti trattati con TNS. I pazienti trattati con aztreonam hanno anche dimostrato miglioramenti medi più grandi nei punteggi dei sintomi respiratori CFQ-R rispetto ai pazienti trattati con TNS attraverso 3 cicli di trattamento (6,30 contro 2,17, p = 0,019).
Nel sottogruppo limitato di pazienti che hanno ricevuto tobramicina inalata per meno di 84 giorni nei 12 mesi precedenti (n = 40), i miglioramenti della funzione polmonare al giorno 28 e attraverso tre cicli di trattamento di 28 giorni erano numericamente più piccoli tra i pazienti trattati con aztreonam rispetto ai pazienti trattati con TNS.
CP-AI-007
CP-AI-007 ha arruolato 164 pazienti adulti (prevalentemente) e pediatrici randomizzati in un rapporto 1:1 confrontando Cayston 75 mg (80 pazienti) o placebo (84 pazienti) somministrato 3 volte al giorno per 28 giorni (un ciclo). I pazienti dovevano essere senza antibiotici antipseudomonici da almeno 28 giorni prima del trattamento con il farmaco in studio.
Funzione polmonare e sintomi respiratori sono migliorati significativamente dal basale al giorno 28 nei pazienti trattati con un ciclo di Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 ha arruolato 246 pazienti adulti (prevalentemente) e pediatrici. Tutti i pazienti sono stati trattati con Tobramycin Nebuliser Solution (TNS) 300 mg, 2 volte al giorno nelle quattro settimane immediatamente precedenti al ricevimento di Cayston o placebo 2 o 3 volte al giorno per 28 giorni. I pazienti hanno continuato con i loro farmaci di base, compresi gli antibiotici macrolidi. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:1:1 per essere trattati con aztreonam 75 mg 2 o 3 volte al giorno o con placebo abbinato al volume 2 o 3 volte al giorno per 28 giorni immediatamente dopo il corso di 28 giorni di TNS in aperto.
La terapia con aztreonam ha portato a miglioramenti significativi nella funzione polmonare e nei sintomi respiratori al giorno 28 nei 66 pazienti trattati con un corso di Cayston 75 mg 3 volte al giorno.
CP-AI-006
CP-AI-006 era uno studio in aperto che seguiva CP-AI-005 e CP-AI-007 per valutare la sicurezza dell’esposizione ripetuta all’aztreonam e l’effetto sugli endpoint relativi alla malattia in cicli multipli di 28 giorni. I pazienti hanno ricevuto Cayston con la stessa frequenza (2 o 3 volte al giorno) con cui hanno assunto Cayston o placebo negli studi randomizzati. I pazienti hanno continuato con i loro farmaci di base e, quando indicato, sono stati usati antibiotici aggiuntivi nella maggior parte dei pazienti per trattare le esacerbazioni. Ogni ciclo di 28 giorni di Cayston è stato seguito da un periodo di 28 giorni senza farmaco. Nel corso di nove cicli di 28 giorni di terapia, le misure della funzione polmonare (FEV1), i punteggi dei sintomi respiratori CFQ-R e la densità dell’espettorato di P. aeruginosa hanno mostrato una tendenza al miglioramento quando i pazienti erano in trattamento rispetto a quando non lo erano. Tuttavia, a causa della natura non controllata dello studio e dei farmaci concomitanti, non è possibile trarre alcuna conclusione sulla sostenibilità del beneficio a breve termine osservato nei successivi cicli di trattamento.
Popolazione pediatrica
Un totale di 137 pazienti pediatrici dai 6 ai 17 anni con infezione cronica da P. aeruginosa e FEV1 ≤ 75% previsto hanno ricevuto Cayston negli studi clinici di fase 2 e fase 3. I pazienti pediatrici hanno avuto miglioramenti clinici con l’aztreonamas, determinati da un aumento del FEV1, un miglioramento dei punteggi dei sintomi respiratori CFQ-R e una diminuzione della densità dell’espettorato di P. aeruginosa. Cayston è indicato per l’uso in pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 6 anni con cicli ripetuti di 28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di sospensione della terapia con Cayston sulla base dell’esperienza clinica di cui sopra.
In uno studio di Fase 2 in aperto (GS-US-205-0162), 105 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e < 18 anni (24 pazienti di età compresa tra 3 mesi e < 2 anni; 25 pazienti di età compresa tra 2 e < 6 anni; 56 pazienti di età compresa tra 6 e < 18 anni) con FC e documentata infezione da P. aeruginosa iniziale/iniziale ha ricevuto Cayston 3 volte al giorno per un singolo ciclo di 28 giorni.
Dei 101 pazienti, tutti con colture positive per P. aeruginosa entro 30 giorni dall’arruolamento nello studio, 56 dei quali (55.4%) erano liberi da P. aeruginosa al basale che hanno completato un corso di trattamento di 28 giorni 89.1% (n = 90) erano liberi da P. aeruginosa alla fine del trattamento (giorno 28) e 75.2% (n = 76) erano liberi da P. aeruginosa 1 mese dopo la fine del trattamento (giorno 56). Un totale di 79 pazienti che hanno completato un corso di trattamento di 28 giorni e che non hanno ricevuto un ulteriore antibiotico antipseudomonico durante il periodo di trattamento sono stati valutabili 6 mesi dopo la fine del trattamento; di questi, il 58,2% (n = 46) è rimasto libero da P. aeruginosa durante questo periodo di tempo.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha differito l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Cayston in uno o più sottoinsiemi della popolazione pediatrica nei pazienti con fibrosi cistica con infezione/colonizzazione polmonare da Pseudomonas aeruginosa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).