Per rivedere le recenti esperienze di ricerca e trattamento relative al C. diff, un gruppo di specialisti in malattie infettive di tutto il mondo si è incontrato di recente a San Francisco. Questi esperti hanno offerto una gamma di prospettive da ambienti clinici negli Stati Uniti, Canada e Unione Europea in relazione alla fisiopatologia, epidemiologia della malattia, recidiva, prevenzione, segnalazione standardizzata dell’incidenza, trattamento e prospettive per il trattamento futuro.
Il legame con gli antibiotici
La malattia associata al C. difficile (CDAD) è spesso scatenata dall’uso della terapia antibiotica, che può alterare il normale equilibrio della flora nell’intestino, rendendo possibile lo sviluppo del batterio C. diff. Di conseguenza, la prima strategia di intervento nel trattamento dell’infezione da C. diff. è di interrompere il trattamento con antibiotici. Fino al 23 per cento al 30 per cento dei pazienti sintomatici recuperare semplicemente sospendendo la terapia antibiotica che sta disturbando l’equilibrio della flora nel colon.
Se la diarrea continua nonostante l’arresto di antibiotici, o se la diarrea è grave, i pazienti con C. diff sono trattati con antibiotici tra cui metronida-zolo o vancomicina orale. Così, l’infezione da C. diff si distingue come uno dei pochi problemi di salute che è sia causato che trattato con la terapia antibiotica. Il metronidazolo è usato come primo ciclo di terapia e per i casi più moderati di infezione da C. diff. La vancomicina, una terapia più potente, è solitamente prescritta per i casi più gravi.
Gli esperti concordano sul fatto che gli attuali standard di trattamento della CDAD possono essere migliorati. La cessazione prematura della terapia antibiotica può provocare la persistenza dell’infezione originale, per esempio la polmonite. Inoltre, poiché solo una minoranza di pazienti sperimenta la risoluzione della CDAD quando gli antibiotici vengono interrotti, la maggior parte dei pazienti con diagnosi di CDAD richiederà un trattamento con metronidazolo o vancomicina. Inoltre, per entrambi i trattamenti di CDAD con metronidazolo o vancomicina, tra il 10 e il 20 per cento dei pazienti non risponde. Inoltre, dal 15 al 21% dei pazienti che rispondono sviluppano una recidiva di diarrea (recidiva), il più delle volte entro una settimana o un mese dal trattamento della CDAD. Studi recenti hanno dimostrato che i tassi di risposta al trattamento con metronidazolo sono in calo, e i tassi di ricaduta sono più alti di quelli osservati in passato.
Mentre il trattamento con vancomicina tende a determinare tassi più bassi di fallimento, gli esperti hanno espresso la preoccupazione che l’uso eccessivo di vancomicina potrebbe promuovere la selezione di batteri resistenti alla vancomicina, cioè.e. selezionare per superbugs, particolarmente vancomicina-resistente Enterococchi (streptococchi intestinali) e Staphylococci (staph bugs).
Anche se il batterio C. diff rimane sensibile sia al metronidazolo che alla vancomicina, la resistenza agli antibiotici comunemente usati come cipro-floxacina (un fluoroquinolone) e clindamicina è in aumento. I ricercatori hanno recentemente identificato un nuovo ceppo epidemico di C. diff, noto come NAP1/ B1 o PCR ribotype 027, che produce 20 volte più tossina in provetta rispetto agli altri ceppi. Questo nuovo ceppo ha dimostrato di essere resistente ai più recenti fluorochinoloni, gatifloxacina e moxifloxacina, e l’uso eccessivo di questi chinoloni ha dimostrato di essere associato a focolai di CDAD.
Mentre la CDAD è quasi esclusivamente associata a una precedente esposizione agli antibiotici, ci sono rapporti recenti di pazienti che sviluppano CDAD in assenza di esposizione agli antibiotici, il che implica che il C. diff è più virulento e può causare la malattia nonostante una flora intestinale intatta e presumibilmente sana.
Due studi recenti dallo stesso General Practice Research Database nel Regno Unito forniscono un esempio. In questi studi, solo tra il 37% e il 55% dei pazienti con infezione sintomatica da C. diff ha riferito di aver ricevuto un trattamento con antibiotici nei 90 giorni precedenti. Mentre è possibile che alcuni di questi pazienti potrebbero aver ricevuto una terapia antibiotica non documentata, questi risultati indicano che la precedente esposizione agli antibiotici potrebbe non essere universalmente valida come precondizione per sviluppare la CDAD. La sorveglianza comunitaria e ospedaliera per diagnosticare la CDAD può richiedere test senza considerare una storia di precedente esposizione agli antibiotici.
Altri fattori di rischio
A parte la questione della precedente esposizione agli antibiotici, i medici sono in grado di identificare diversi altri potenziali fattori di rischio nell’infezione da C. diff. L’apparente aumento dei casi di CDAD acquisiti al di fuori dell’ambiente ospedaliero ha attirato l’attenzione sul rischio tra i residenti in case di cura e altre strutture di assistenza estesa. Le persone di età pari o superiore a 65 anni sono particolarmente vulnerabili all’infezione da C. diff, e la probabilità di infezione aumenta esponenzialmente quando i pazienti anziani sono trattati con terapia antibiotica ed esposti ad ambienti dove il C. diff è prevalente. In uno studio, tra i pazienti di oltre 90 anni che sono stati trattati in ambienti ospedalieri dove il C. diff era noto per essere presente, 7,4 per cento sviluppato CDAD e 14 per cento di quei pazienti è morto come risultato dell’infezione.
Al momento l’interazione tra il batterio C. diff e le difese immunitarie del corpo è poco compreso. La maggior parte dei pazienti che hanno ingerito le spore del C. diff rimangono bene. È stato dimostrato che i pazienti che sviluppano anticorpi contro il C. diff dopo che il batterio è presente nell’intestino hanno meno probabilità di sviluppare CDAD. Mentre la maggior parte dei casi di CDAD sono da lievi a moderatamente gravi, non è chiaro perché alcuni casi sono fulminanti, con conseguente rapida progressione verso la malattia grave e fatale. Inoltre, la transizione dalla malattia lieve all’infezione fatale è imprevedibile. L’età, la reattività immunitaria, il tipo di esposizione agli antibiotici, la chemioterapia anticancro, le differenze di ceppo nella produzione di tossine, i ritardi nella diagnosi e nel trattamento sono considerati fattori che influenzano l’esito dell’infezione. Anche i fattori che portano alla ricaduta della CDAD non sono attualmente ben compresi; lo squilibrio persistente dei normali batteri intestinali è sospettato di essere una delle molte possibili cause di ricaduta. È ben noto che le spore di C. diff persistono nel colon dopo il successo del trattamento della diarrea.
Anche se molti di questi pazienti negli ospedali e nelle strutture di cura estese non continueranno a sviluppare la CDAD, possono contribuire alla diffusione delle spore di C. diff nell’ambiente. In qualsiasi reparto dove i pazienti sono infettati dal C. diff, la trasmissione può essere facilitata in un processo che gli specialisti di malattie infettive chiamano “pressione attiva della malattia”. Le spore batteriche sono continuamente diffuse dai pazienti infetti tra i pazienti o attraverso l’ambiente o le mani degli operatori sanitari.
Come risultato, una “pellicola” virtuale di spore di C. diff può svilupparsi su più superfici nell’ambiente di un paziente, specialmente nei bagni. Quindi il livello relativo di contaminazione ambientale è un altro fattore di rischio per l’infezione. Alti tassi di casi di CDAD tendono a mantenere lo status quo.
Attualmente ci sono molte carenze nel tracciare i casi di CDAD e le epidemie. L’infezione non è segnalabile alle agenzie di salute pubblica nella maggior parte dei paesi. Inoltre, il test standard per la CDAD, il rilevamento delle tossine del C. diff. nei campioni fecali, è solo circa il 75 per cento (+15 per cento) accurato. Pertanto, i test ripetuti dei casi altamente sospetti sono fatti di routine. La stragrande maggioranza dei laboratori di microbiologia non coltiva l’organismo e si basa solo sul test delle tossine. Coltivare il batterio da campioni di feci è necessario per determinare i tipi di ceppi e la resistenza agli antibiotici nei batteri C. diff, test chiave necessari per controllare le epidemie.
Gli esperti concordano che una segnalazione accurata e coerente sarà essenziale per la prevenzione e il controllo del C. diff negli anni a venire. Con l’aumento dei tassi di incidenza delle infezioni contratte in ospedale e in comunità, sono chiaramente necessarie pratiche di segnalazione attive e accurate negli Stati Uniti, in Canada e nei paesi dell’Unione Europea. L’Ohio è attualmente l’unico stato americano che richiede la segnalazione obbligatoria del C. diff, e i professionisti della salute medica, gli amministratori e i funzionari della sanità pubblica lo stanno considerando come un banco di prova critico di segnalazione obbligatoria. In Canada, Manitoba e Quebec seguono attivamente i casi e sono state fatte diverse indagini a campione negli ospedali partecipanti in tutto il Canada, ma non viene fatta una sorveglianza completa e continua. Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni negli ospedali del Regno Unito, il campionamento delle feci è stato eseguito regolarmente per l’isolamento e la tipizzazione del C. diff dal 2004. Di conseguenza, gli ospedali nel Regno Unito sono stati classificati secondo analisi specifiche del ceppo, anche se resta da vedere se e come questo influenzerà le percezioni pubbliche relative alla qualità delle cure.
Strategie per il controllo e la prevenzione delle malattie
Una maggiore consapevolezza del C. diff potrebbe aiutare i medici, gli amministratori degli ospedali e i funzionari della sanità pubblica a sviluppare strategie preventive più efficaci per combattere l’infezione. Le idee di controllo della malattia presentate durante la tavola rotonda andavano dal complesso (ad esempio, la ristrutturazione dell’architettura ospedaliera per fornire più camere private per prevenire la trasmissione dell’infezione) al semplice (ad esempio, più frequente lavaggio delle mani e precauzioni di barriera da parte degli operatori sanitari e dei pazienti).
In generale, gli esperti concordano sul fatto che quest’ultima strategia, che richiede una maggiore attenzione all’igiene personale, è il metodo più pratico per controllare la diffusione dell’infezione da C. diff. Poiché il principale mezzo di trasmissione sembra essere attraverso le mani degli operatori sanitari e dei pazienti e tra i pazienti attraverso strutture condivise, un accurato lavaggio delle mani con acqua e sapone e l’uso coerente di barriere come i guanti sono considerati da molti esperti di malattie infettive come le misure più efficaci per il controllo della malattia. L’isolamento tempestivo dei pazienti con diarrea in attesa dei risultati dei test sulle tossine delle feci è utile per ridurre la diffusione dell’organismo.
Poiché le spore del C. diff possono raccogliersi sulle superfici in ambienti contaminati, una pulizia regolare e accurata delle stanze dei pazienti con gli agenti antibatterici appropriati può anche essere una contromisura efficace. A questo proposito, il personale degli ospedali e delle strutture di cura estese dovrebbe prestare particolare attenzione ai bagni dei pazienti, dove le spore batteriche tendono ad accumularsi nelle maggiori concentrazioni. Per i migliori risultati, gli esperti raccomandano l’uso di candeggina ad una diluizione di 1:10 in acqua per uccidere le spore di C. diff nell’ambiente.
Perché la CDAD è quasi sempre associata all’uso precedente di antibiotici, gli specialisti di malattie infettive chiedono linee guida prescrittive più severe per limitare la terapia antibiotica inutile e inappropriata. Limitare l’uso eccessivo dei più comuni induttori di C. diff (cioè le cefalosporine, la clindamicina e più recentemente i chinoloni) dovrebbe aiutare. Nuove ricerche su nuovi metodi di trattamento del CDAD, compresi antibiotici più selettivi che avrebbero meno impatto sui normali batteri intestinali, l’uso di non-antibiotici per legare e neutralizzare le tossine prodotte dal C. difficile, o la neutralizzazione della tossina da parte degli anticorpi, potrebbero aiutare a invertire la marea crescente della malattia nel prossimo futuro. Le alternative non antibiotiche dovrebbero ridurre la pressione selettiva che guida la resistenza agli antibiotici.
Migliorare e standardizzare i metodi di segnalazione e condivisione delle informazioni potrebbe anche migliorare la capacità dei medici di rispondere rapidamente ed efficacemente a futuri focolai di CDAD. L’azione tempestiva è particolarmente importante nel caso dell’infezione da C. diff a causa della natura imprevedibile della trasmissione e della progressione della malattia. L’implementazione di requisiti di segnalazione più ampi per gli ospedali e le strutture di cura estese sarebbe un modo per aumentare la consapevolezza dei problemi CDAD tra i professionisti medici e i dirigenti delle strutture di cura mediche e a lungo termine. Standard di segnalazione più rigorosi che mirano sia all’incidenza che alla gravità dei casi di CDAD potrebbero anche facilitare l’identificazione di ceppi altamente trasmissibili di C. diff noti come “hyper-spreaders”. Mentre i costi della sorveglianza obbligatoria del C. diff saranno un problema per i sistemi sanitari già sovraccarichi, i laboratori clinici, lavorando in collaborazione con i laboratori statali e provinciali e i dipartimenti di salute pubblica possono fornire l’intelligenza medica necessaria per controllare la minaccia del CDAD.
Aree di ricerca future
Nella ricerca futura, molti clinici e ricercatori chiedono di concentrarsi sull’uso crescente di antibiotici fluorochinolonici che, come notato, possono aumentare la resistenza e la selezione di alcuni ceppi di C. diff, come nel caso del NAP1/B1. L’uso esteso degli inibitori della pompa protonica (PPI), che alterano anche il normale equilibrio della flora intestinale, è un altro obiettivo per ulteriori indagini cliniche. Ampiamente utilizzati per i pazienti con ulcere e altre malattie gastrointestinali, i PPI possono consentire al C. diff di sopravvivere e prosperare nello stomaco fermando la produzione di acido gastrico, che in circostanze normali uccide i microbi. Ma resta da vedere esattamente come i PPI influenzano gli eventi intracolonici che portano alla malattia.
Una più ampia comprensione della virulenza del ceppo nel C. diff stesso potrebbe anche avere un impatto significativo sull’efficacia delle strategie di prevenzione e trattamento. Attualmente non si sa molto sulla relazione tra virulenza del ceppo, trasmissione della malattia e gravità della malattia. Inoltre, mentre il ruolo causante la malattia delle tossine A e B associate al C. diff è stabilito, sono necessarie ulteriori ricerche per valutare il ruolo di una tossina binaria nell’uomo.
Infine, molti esperti concludono che l’incidenza della CDAD acquisita in comunità dovrebbe essere monitorata attentamente, in particolare quei casi in cui i focolai non sono preceduti da una terapia antibiotica. Se, come si sospetta, questa tendenza è in aumento, potrebbero essere necessarie nuove strategie nella politica di salute pubblica, nella consapevolezza pubblica, nella prevenzione della malattia e nel trattamento.
Thomas J. Louie, MD, è dell’Università di Calgary, Dipartimenti di Medicina e Microbiologia e Malattie Infettive.