Chemodenervazione per il trattamento della spasticità degli arti a seguito di lesioni del midollo spinale: una revisione sistematica

Strategia di ricerca

La ricerca nel database elettronico ha prodotto 415 articoli, 58 dei quali erano duplicati (Figura 1). Altri 13 articoli sono stati aggiunti con la scansione delle liste di riferimento. Dopo aver esaminato i titoli e gli abstract, sono rimasti 58 articoli per un esame dettagliato. Un totale di 19 articoli sono stati inclusi in questa revisione dopo l’applicazione dei criteri di inclusione.

Figura 1
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Schema di flusso della selezione degli studi. CDSR, Cochrane Database of Systematic Reviews; CENTRAL, Cochrane Central Register of Controlled Trials.

Studi

Nove studi hanno indagato l’uso del BoNT,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 10 studi hanno indagato il fenolo/alcool35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 per la gestione della spasticità nella SCI con chemodenervazione. La ricerca della letteratura non ha identificato alcun RCT randomizzato o non randomizzato sulla gestione della spasticità in una popolazione campione con ⩾50% di partecipanti SCI, precludendo l’uso di PEDro e della Scala di Downs e Black per la valutazione della qualità. Un RCT di Richardson et al.45 aveva 6 dei 52 partecipanti con SCI; tuttavia, non siamo stati in grado di ottenere dati a livello di partecipanti; pertanto, questo studio è stato escluso. Tutti gli studi inclusi non erano in cieco; il rischio di distorsione era quindi alto per tutti gli studi inclusi. Nessuno degli studi aveva una potenza adeguata.

Descrizione delle misure di outcome

Negli studi sono state utilizzate 43 misure di outcome distinte (Tabella 1). In tutto, 25 misure sono state classificate nel dominio struttura e funzione corporea ICF, 15 nel dominio attività, nessuna nel dominio partecipazione e fattori ambientali/personali e tre non rientravano in uno dei quattro domini. Nessuno studio ha usato una misura di risultato che misurasse la qualità della vita. La misura di risultato più comunemente usata era la MAS (n=10).

Chemodenervazione con BoNT

BoNT viene iniettato nei muscoli spastici per causare debolezza attraverso il blocco della giunzione neuromuscolare. La tossina viene internalizzata dal motoneurone presinaptico, dove inibisce il rilascio di acetilcolina interrompendo la funzione del complesso SNARE, che è necessario per l’esocitosi delle vescicole presinaptiche.2 Esistono due sierotipi di BoNT da usare nella gestione della spasticità: Tipo A (per esempio, Botox, Dysport, Xeomin) e Tipo B (Myobloc). Meccanicamente, questi differiscono in termini di dove si legano sul complesso SNARE.46 Tuttavia, il risultato finale è lo stesso: l’acetilcolina non viene rilasciata, la trasmissione neuromuscolare viene inibita e si verifica la paresi muscolare. Clinicamente, l’effetto del BoNT può durare 2-6 mesi. Con il tempo, il germogliamento collaterale e la ricrescita delle terminazioni nervose invertiranno gli effetti del BoNT.9

Gli effetti del BoNT sugli individui con SCI sono stati riportati in tre studi pre-post di livello 426, 27, 28 e sei studi di livello 5 (una revisione retrospettiva dei dati,29 cinque serie di casi/studi30, 31, 32, 33, 34). I risultati degli studi inclusi sono riassunti nella tabella 2. Tutti gli studi hanno esaminato il sierotipo A di BoNT. Le dosi totali erano variabili, da 50 a 400 U (Botox) o da 400 a 2360 U (Dysport). Il follow-up post iniezione variava da 14 giorni a 6 mesi tra gli studi. Due degli studi pre-post avevano solo una parte di partecipanti con SCI: Opara et al.27 includevano anche partecipanti con sclerosi multipla, e Beseler et al.28 includevano partecipanti con ictus e lesioni cerebrali. Una serie di casi31 includeva anche pazienti con ictus. Solo i risultati che riguardavano i partecipanti con SCI sono descritti in questa revisione.

Tutti gli studi27, 28, 30, 31, 32, 33 che misurano la MAS hanno riportato una diminuzione di almeno un punto in risposta al BoNT. La maggior parte degli studi26, 27, 28, 29, 31, 33 ha anche riportato un miglioramento nelle misure di risultato funzionale nel dominio di attività ICF. Tuttavia, un miglioramento della MAS non era sempre associato a un miglioramento della funzione; 8 dei 19 partecipanti nella serie di casi di Hecht et al.30 hanno interrotto le iniezioni di BoNT per questo motivo. La maggioranza dei partecipanti ha percepito una notevole riduzione della spasticità. Tuttavia, solo i partecipanti con un miglioramento soggettivo globale rilevante hanno deciso di continuare le iniezioni.

La piccola (n=28) revisione retrospettiva di Marciniak et al.29 non ha riportato differenze di miglioramento tra la AISA Impairment Scale (AIS) A rispetto a B,C o D (40% rispetto a 70%, P=0,315), l’iniezione entro ⩽1 anno dalla SCI rispetto a >1 anno (60% rispetto a 65%, P=1.000) o iniezione nell’arto superiore rispetto a quello inferiore (65% contro 64%, P=1.000).

Eventi avversi con iniezioni di BoNT

Quattro28, 29, 33, 34 dei nove studi non hanno riportato eventi avversi. Bernuz et al.26 hanno riferito che 3/15 partecipanti hanno avuto una successiva debolezza nella flessione dell’anca dopo l’iniezione del retto femorale, nonostante nessuna debolezza negli estensori del ginocchio. Non è stato riferito se la debolezza abbia influito sulla capacità di camminare, e non c’era alcuna sottoanalisi per stabilire se i risultati fossero peggiori per questi individui affetti. La durata della debolezza non è stata riportata. Hecht et al.30 hanno riportato 3/19 casi di debolezza muscolare transitoria degli arti inferiori, ma non hanno riportato la durata della debolezza o l’impatto sulle capacità funzionali. Hecht et al.30 hanno anche riportato 1/19 casi di dolore muscolare localizzato dopo l’iniezione con CK elevata, con indagini successive che dimostrano neuropatia periferica e miopatia. Gli autori hanno ritenuto che questi risultati fossero indipendenti dall’iniezione.

Livelli di evidenza, BoNT

C’è un’evidenza di livello 4 e 5, basata su tre studi pre-post,26, 27, 28 una revisione retrospettiva29 e cinque serie di casi/studi,30, 31, 32, 33, 34 che BoNT ha effetti variabili sulla spasticità degli arti inferiori nella SCI. In generale, ci sono stati miglioramenti nelle misure di risultato che hanno riguardato la struttura e la funzione del corpo (per esempio, la MAS), così come le attività (per esempio, l’andatura). Tuttavia, un miglioramento della MAS di almeno un punto non si è necessariamente tradotto in un miglioramento delle attività o in un miglioramento globale soggettivo. Esiste un’evidenza di livello 5 che il BoNT può migliorare la funzione dell’arto superiore in individui con spasticità da SCI29 e che non c’è differenza nei risultati tra individui con AIS A rispetto ad AIS B-D, se le iniezioni vengono effettuate ⩽1 anno rispetto a ⩾1 anno dopo la lesione, o agli arti superiori rispetto a quelli inferiori.29 Tuttavia, le piccole dimensioni del campione e l’alto rischio di distorsioni limitano le conclusioni definitive, ed è chiaro che sono necessarie ulteriori ricerche per confermare i benefici del BoNT come trattamento della spasticità negli individui con SCI.

Chemodenervazione con fenolo/alcool

Il fenolo e l’etanolo mediano il loro effetto attraverso la neurolisi diretta dei nervi che alimentano i muscoli spastici. L’iniezione di questi agenti nell’area di un nervo causa denaturazione e fibrosi, che interrompe la trasmissione neurale e quindi può diminuire gli archi riflessi che sono responsabili dell’iperflessività muscolare.2 La durata dell’effetto è molto variabile, ma si pensa che un certo grado di denervazione permanente si verifichi con ogni iniezione. Gli effetti del fenolo/alcool su individui con SCI sono stati riportati in quattro studi pre-post di livello 435, 36, 37, 38 e sei studi di livello 5 (5 serie di casi/studi,40, 41, 42, 43, 44 una revisione retrospettiva dei dati39). I risultati di questi studi sono riassunti nella tabella 3.

Sette35, 36, 37, 38, 39, 41, 43 dei 10 studi hanno coinvolto iniezioni di fenolo che vanno da 0,3 a 10 ml e concentrazione dal 5 al 6%. La concentrazione di alcol utilizzata in tre serie di casi/studi40, 42, 44 variava dal 68 al 100%, con volumi compresi tra 7,5 e 10 ml. Uchikawa et al.37 hanno iniettato punti motori del sottoscapolare e Koyama et al.41 hanno iniettato punti motori del muscolo psoas. Tutti gli altri studi hanno preso di mira i nervi periferici degli arti inferiori per la neurolisi.

Ghai et al.35 e Wassef et al.38 hanno incluso partecipanti con spasticità non SCI. Poiché i partecipanti con SCI comprendevano ⩾50% dei campioni e non siamo stati in grado di ottenere dati a livello di paziente, sono stati inclusi i dati relativi all’intero gruppo di soggetti.

Ghai et al.,35 Yasar et al.39 e Uchikawa et al.37 hanno utilizzato la MAS come misura di outcome primaria, altrimenti la selezione delle misure di outcome è stata variabile tra gli studi. I tre studi di casi42, 43, 44 non hanno riportato misure di risultato formali e hanno invece fornito descrizioni qualitative.

Il tempo delle valutazioni dopo l’iniezione variava da 1 ora a 3 mesi tra gli studi. La durata del miglioramento è durata 6 mesi nello studio di Takenaka et al.,43 3-4 mesi in Singler et al.,42 e 6 mesi in Ghai et al.,40 a seconda della misura dell’esito. Tutti gli altri studi non hanno commentato la durata del miglioramento, sebbene i benefici fossero ancora presenti a 2 mesi in Gunduz et al.36 e a 3 mesi in Ghai et al.35 Wassef et al.38 hanno utilizzato due tecniche diverse per colpire il nervo otturatore (interduttore rispetto alla tecnica tradizionale) e non hanno trovato differenze tra i due approcci.

In generale ci sono stati miglioramenti nelle misure di risultato della struttura corporea e della funzione come la MAS e la scala analogica visiva del dolore (VAS) negli studi sulle iniezioni alle estremità inferiori. L’unico studio che ha esaminato la spasticità dell’estremità superiore, condotto da Uchikawa et al., ha riscontrato miglioramenti nella gamma passiva di movimento e nella scala VAS del dolore senza un miglioramento della MAS in seguito all’iniezione di fenolo nei punti motori del sottoscapolare. Gli studi che hanno esaminato le misure di risultato dell’attività hanno costantemente riscontrato miglioramenti. Ghai et al.35,40 e Wassef et al.38 hanno riportato un miglioramento del punteggio di igiene, che misura la capacità del personale infermieristico di accedere all’area perineale. Ghai et al.35 hanno anche riportato un miglioramento del punteggio dell’andatura dopo la neurolisi come misurato dalla scala dell’andatura (0=capace di camminare senza difficoltà, 3=incapace di camminare) in tre partecipanti deambulanti, sebbene non sia stato riportato se questi partecipanti avessero una SCI. L’ispezione dell’andatura dopo l’iniezione ha rivelato una diminuzione delle forbici delle anche, un miglioramento dell’equilibrio e della velocità dell’andatura. Tutti loro, tuttavia, avevano ancora bisogno di dispositivi di assistenza per la deambulazione. Uchikawa et al.37 hanno misurato la funzione della spalla con l’item “mangiare” della Functional Independence Measure e hanno riportato un miglioramento significativo dopo l’iniezione di fenolo.

Eventi avversi con iniezioni di fenolo/alcool

In Ghai et al.,35 2/20 partecipanti hanno sviluppato disestesia cutanea, durata da sette a dieci giorni dopo l’iniezione. Un partecipante ha anche sviluppato fibrosi nel sito dell’iniezione 20 giorni dopo l’iniezione. È stato riferito che nessun partecipante ha sviluppato neurite o dolore secondario da deafferentazione. Gunduz et al.36 hanno riferito che 1/36 partecipanti hanno sviluppato una disestesia cutanea della durata di 19 giorni. Ghai et al.40 non hanno riportato eventi avversi per due dei tre partecipanti.

Livelli di evidenza, fenolo/alcool

Ci sono prove di livello 4 e 5 da quattro studi pre-post,35, 36, 37, 38 una revisione retrospettiva dei dati39 e quattro serie di casi/studi40, 41, 43, 44 che la chemodenervazione con fenolo/alcool migliora la spasticità degli arti come misurata da risultati di struttura e funzione del corpo (per esempio, MAS, AS, scala analogica visiva del dolore e range di movimento). C’è un’evidenza di livello 5 da una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche39 che la neurolisi con fenolo dei nervi otturatori migliora la pressione dell’interfaccia glutea, il che presumibilmente diminuisce il rischio di ulcere da pressione, in individui con spasticità dell’adduttore dell’anca da SCI. Esistono evidenze di livello 4 (due studi pre-post35, 38) e di livello 5 (una serie di casi40) sulla diminuzione delle difficoltà nell’igiene dell’area perineale dopo la neurolisi con fenolo dei nervi otturatori in soggetti con spasticità degli adduttori da SCI. C’è un’evidenza di livello 4 da uno studio pre-post35 di miglioramento dell’andatura dopo l’iniezione di fenolo nei nervi otturatori, anche se non è noto se i tre partecipanti ambulatoriali avessero SCI rispetto a sclerosi multipla o spina di Koch. C’è un’evidenza di livello 4 da uno studio pre-post37 con ⩾50% di partecipanti con SCI che il fenolo nei punti motori del sottoscapolare migliora il punteggio dell’elemento “mangiare” misurato dalla Functional Independence Measure. Dato il numero limitato di studi, le piccole dimensioni del campione e il fatto che due dei quattro studi pre-post includevano soggetti con eziologie diverse dalla SCI, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se la chemodenervazione con fenolo/alcool sia un intervento sicuro ed efficace per la gestione della spasticità nella SCI.

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