Abstract
Background. La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è la causa più comune di infertilità femminile. L’obesità viscerale e la resistenza all’insulina sono meccanismi fisiopatologici chiave dietro la PCOS. Le donne che soffrono di questa sindrome e di infertilità spesso cercano la chirurgia bariatrica sperando che siano in grado di concepire dopo l’intervento. Obiettivo. Attualmente, non c’è consenso sul ruolo della chirurgia bariatrica nella gestione dell’infertilità associata alla PCOS all’interno della comunità medica, rendendo difficile dare consigli specifici a queste donne, quindi era necessaria una revisione della letteratura. Risultati. È stata eseguita una revisione dettagliata della letteratura. Solo 6 manoscritti erano rilevanti e contenevano dati quantitativi. Essi hanno dimostrato che la chirurgia bariatrica si traduce in tassi di concepimento post-operatorio che variano dal 33% al 100%. La chirurgia è anche associata al miglioramento delle irregolarità mestruali, delle anomalie ormonali e dell’irsutismo che sono associati alla PCOS. Questi studi erano retrospettivi e avevano solo un piccolo numero di partecipanti con infertilità. Conclusioni. La chirurgia bariatrica ha dimostrato di migliorare definitivamente l’aspettativa di vita, la qualità della vita e le comorbidità come il diabete di tipo 2 e l’apnea ostruttiva del sonno. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per identificare se la chirurgia per la perdita di peso si traduce in un miglioramento significativo della fertilità delle donne con PCOS e per indagare quale operazione ha i migliori risultati.
1. Introduzione
La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è la causa più frequente di infertilità femminile. I criteri di Rotterdam sono spesso utilizzati per fare una diagnosi di PCOS. Questi includono la presenza di almeno due dei seguenti: caratteristiche cliniche e/o biochimiche di iperandrogenismo, disfunzioni mestruali e la comparsa di ovaie policistiche all’ecografia, una volta escluse altre condizioni endocrine. Altri criteri che possono essere utilizzati sono quelli del National Institutes of Health (NIH) e della Androgen Excess Society (AES). La PCOS ha una prevalenza stimata di oltre il 10% nelle donne in età fertile. Oltre ad essere associata all’infertilità, la PCOS è anche associata ad una maggiore incidenza di diabete mellito di tipo 2 (T2D), carcinoma endometriale, e malattie cardiovascolari tra cui ictus e malattia coronarica.
L’eziologia esatta della PCOS è sconosciuta e probabilmente rappresenta una complessa interazione tra fattori ambientali e genetici. Si pensa che la resistenza all’insulina e l’iperinsulinemia siano meccanismi patofisiologici chiave. Più del 50% delle donne con questa sindrome sono obese. L’obesità nelle donne in età fertile è associata ad anovulazione, infertilità, perdita della gravidanza, complicazioni associate alla gravidanza come la preeclampsia e il diabete gestazionale, e complicazioni post-partum tra cui l’emorragia, nonché tassi più elevati di mortalità infantile e difetti congeniti. L’obesità nei pazienti con PCOS è anche associata a una risposta ritardata o fallita ai trattamenti di fertilità, tra cui il citrato di clomifene, le gonadotropine e l’inseminazione assistita. La British Fertility Society consiglia che il trattamento di fertilità dovrebbe essere rinviato fino a quando le donne hanno un indice di massa corporea (BMI) inferiore a 35 o BMI inferiore a 30 se sono sotto i 37 anni di età. La metformina e le misure non chirurgiche di perdita di peso sono state raccomandate come gestione di prima linea per la PCOS. È stato suggerito che anche una modesta perdita fino al 5% del peso corporeo iniziale può provocare l’ovulazione spontanea, il ripristino della regolarità del ciclo mestruale e la gravidanza nelle donne obese con PCOS.
La chirurgia bariatrica è il trattamento più duraturo ed efficace per l’obesità patologica e risulta anche nel miglioramento della sindrome metabolica. Con la sicurezza dell’approccio laparoscopico e una migliore comprensione dei cambiamenti metabolici che si verificano nei pazienti bariatrici dopo l’intervento, le donne morbosamente obese con infertilità secondaria a PCOS hanno fatto ricorso alla chirurgia bariatrica. Storicamente, gli studi epidemiologici hanno suggerito che la rapida perdita di peso nel primo anno o due dopo la chirurgia bariatrica può aumentare le possibilità di concepimento delle donne. Mentre l’incidenza della PCOS diminuisce significativamente dopo la chirurgia, ci sono pochissimi studi che valutano la fertilità prima e dopo le operazioni bariatriche. Attualmente, non c’è consenso sul ruolo di tale chirurgia nella gestione dell’infertilità e se la chirurgia può essere benefica anche nelle donne che hanno un BMI inferiore a 40 kg/m2.
In questo articolo, abbiamo rivisto sistematicamente la letteratura pubblicata per valutare gli effetti della chirurgia bariatrica sulla fertilità nelle donne con PCOS.
2. Materiali e metodi
2.1. Protocollo e registrazione
Il PRISMA Statement for Reporting Systematic Reviews and Meta-Analyses of Studies that Evaluate Health Care Interventions: Explanation and Elaboration è stato utilizzato come quadro di riferimento per questa revisione sistematica.
2.2. Criteri di ammissibilità
Tutti i manoscritti che valutano l’effetto quantitativo di bypass gastrico, bendaggio gastrico, sleeve gastrectomy, e plicatura gastrica sull’infertilità nelle donne con PCOS pubblicati tra il 1 gennaio 1974 e il 20 marzo 2015 sono stati considerati idonei per l’inclusione in questa revisione sistematica. Gli studi che coinvolgono la gastroplastica a bande verticali e la diversione biliopancreatica non sono stati inclusi.
2.3. Fonti di informazione e ricerca
Le banche dati di ricerca, PubMed, Embase dal 1974 al 20 marzo 2015, e MEDLINE e MEDLINE Non-Indexed Items, sono state ricercate utilizzando le seguenti parole chiave: sindrome dell’ovaio policistico, infertilità, chirurgia bariatrica, bypass gastrico, laparoscopico, Roux-en-Y, banda gastrica, sleeve gastrectomy, e plicatura gastrica. Le liste di riferimento sono state anche esaminate alla ricerca di manoscritti rilevanti.
2.4. Selezione degli studi
Gli studi identificati sono stati vagliati dai due autori per rilevanza e idoneità. Sono stati esclusi i manoscritti privi di dati quantitativi, quelli privi di rilevanza per la domanda di studio e quelli relativi alla fertilità maschile.
2.5. Processo di raccolta dei dati
I risultati e i dati sono stati estratti dopo l’analisi e la revisione critica della sezione dei risultati dei manoscritti originali.
2.6. Elementi dei dati
Informazioni sui partecipanti. Questo includeva il numero di campioni, l’età, l’indice di massa corporea e i dati demografici di base.
Procedura e tecnica chirurgica. Questa lista includeva bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB), banda gastrica (GB), plicatura gastrica (GP), o sleeve gastrectomy (SG), aperta o laparoscopica.
Confronti. I confronti sono stati fatti per gli studi epidemiologici identificati.
Outcomes. I risultati sono stati il tasso di concepimento, la gravidanza, i marcatori biochimici di fertilità e PCOS, e la regolarità mestruale.
Disegno dello studio. Il tipo di studio e il livello di evidenza sono stati registrati.
2.7. Rischio di bias nei singoli studi
Ogni studio è stato valutato individualmente per il rischio di bias prestando particolare attenzione alle fonti di finanziamento, ai limiti dello studio e ai conflitti di interesse dichiarati nella sezione di discussione.
2.8. Misure riassuntive
Poiché la letteratura è composta principalmente da studi epidemiologici, la principale misura riassuntiva è il tasso di concepimento del campione prima e dopo l’intervento chirurgico in aggiunta e/o altri marcatori biochimici di fertilità e PCOS all’interno dello stesso campione.
2.9. Sintesi dei risultati
I risultati degli studi sono stati riassunti; tuttavia, i dati quantitativi non sono stati combinati nell’analisi.
3. Risultati e discussione
Sono stati identificati 68 manoscritti che hanno soddisfatto i criteri di ricerca. Di questi, 6 sono stati inclusi nell’analisi in quanto pertinenti e contenenti dati quantitativi. 19 manoscritti, pur essendo rilevanti, non avevano dati quantitativi. 43 manoscritti non erano rilevanti. I 6 manoscritti che sono stati inclusi nell’analisi e i loro risultati sono riassunti nella tabella 1.
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Eid et al. hanno dimostrato che, dopo la RYGB laparoscopica (arto Roux da 75 cm), la perdita di peso era associata al miglioramento dei sintomi associati alla PCOS, compresa la risoluzione delle anomalie mestruali in tutte le pazienti e la risoluzione dell’irsutismo nel 52% delle pazienti. La chirurgia ha anche portato alla risoluzione del T2D e al miglioramento dell’ipertensione e della dislipidemia. Cinque pazienti che non erano in grado di concepire prima dell’intervento sono state in grado di concepire senza l’uso di ormoni dopo l’intervento, anche se l’intervallo di tempo dopo l’intervento non è menzionato in questo documento.
In uno studio di Jamal et al. 20 pazienti con PCOS sono state seguite dopo RYGB (arto Roux da 75 cm e arto biliopancreatico da 30 cm) per un follow-up medio dopo l’intervento di 46,7 mesi. Preoperatoriamente, il 50% dei pazienti con PCOS era sterile, l’85% aveva disfunzioni mestruali e il 70% aveva irsutismo. In seguito alla perdita di peso indotta dalla chirurgia, le irregolarità mestruali sono state corrette con il ritorno di cicli regolari nell’82% delle pazienti senza la necessità di un trattamento ormonale. L’irsutismo si è risolto completamente nel 29% e nel 77,8% di quelle con T2D che hanno avuto una remissione completa. Delle 10 pazienti che non avevano concepito prima dell’intervento, 4 non hanno più desiderato una gravidanza e le restanti 6 pazienti sono rimaste incinte entro 3 anni dall’intervento (5 delle quali hanno concepito senza alcun trattamento ormonale). Queste pazienti non hanno sviluppato alcuna gravidanza indotta o complicazioni post-partum.
In una serie di casi di 5 pazienti che si sono sottoposti a IVF dopo la chirurgia bariatrica, due donne con infertilità secondaria a PCOS e infertilità maschile sono state sottoposte a RYGB e bendaggio gastrico, rispettivamente. Entrambi hanno concepito post-operatoriamente dopo la fecondazione in vitro/inseminazione intracitoplasmatica dello sperma e hanno avuto consegne senza complicazioni. Questa carta suggerisce che anche se IVF sembra essere sicuro dopo chirurgia bariatrica, l’iperstimolazione ovarica può presentare con le caratteristiche simili alle complicazioni dopo la chirurgia di perdita del peso (specialmente ernia interna dopo RYGB) e un alto indice di sospetto è così richiesto.
Stroh et al. hanno descritto il progresso di 3 pazienti che hanno subito il bendaggio gastrico. Uno di questi pazienti ha concepito dopo l’intervento. Talebpour ha riferito che la plicatura gastrica e il bypass gastrico sembrano avere un effetto positivo sulla fertilità in un abstract presentato a IFSO 2011 . 10 donne (71%) su 14 che erano sterili prima dell’intervento sono rimaste incinte un anno dopo l’intervento. Su 87 pazienti in premenopausa che avevano cicli mestruali irregolari preoperatoriamente, 70 (80%) avevano cicli regolari entro la fine del primo anno postoperatorio. Questo lavoro, pubblicato solo in forma astratta, non confronta gli effetti delle due operazioni.
In un altro abstract presentato da George e Azeez all’IFSO 2013, 156 pazienti donne di età compresa tra i 20 e i 50 anni sono state sottoposte a gastrectomia laparoscopica a manicotto (SG) e sono state seguite ogni 6 mesi. Dopo l’intervento, l’irsutismo si è risolto in 77 su 96 pazienti (80%) e 54 su 67 hanno mostrato la risoluzione dell’evidenza radiologica della PCOS. 132 pazienti avevano irregolarità mestruali prima dell’intervento, ma tutte sono tornate a un modello mestruale normale dopo la SG. Quattro delle 11 pazienti che erano state trattate senza successo per l’infertilità prima dell’intervento sono rimaste incinte dopo l’intervento. Questo abstract ha anche mostrato che l’incontinenza urinaria da stress si è risolta o è sostanzialmente migliorata in oltre il 40% delle pazienti. Sfortunatamente, questo lavoro è stato pubblicato solo come abstract e non ci sono informazioni riguardanti il periodo medio di follow-up, i BMI preoperatori e la natura dello studio.
Dixon e O’Brien hanno trovato che 2 pazienti infertili nella loro coorte sono rimaste incinte dopo un bendaggio gastrico laparoscopico. Purtroppo, l’articolo non chiarisce il denominatore e non è possibile accertare quante delle 28 donne con infertilità primaria o secondaria sono state seguite 1 anno dopo l’intervento. Questo documento non è stato quindi incluso nella tabella di analisi.
Tutti questi studi erano molto eterogenei e avevano un piccolo numero di pazienti. È stato quindi deciso che qualsiasi confronto statistico di questi studi sarebbe stato inutile. La definizione di infertilità, l’età dei pazienti e le operazioni erano diverse. Questi potrebbero avere effetti importanti sulla fertilità post-operatoria e sul concepimento. I controlli non erano presenti negli studi considerati con i pazienti che controllavano se stessi prima e dopo la chirurgia bariatrica. Era difficile effettuare l’analisi per i bias negli studi che sono stati presentati solo come abstract di conferenze. Un altro bias riguarda uno degli studi analizzati che ha considerato la fecondazione in vitro (spesso eseguita per il fattore maschile), mentre gli altri hanno considerato la gravidanza spontanea.
Le donne in età fertile costituiscono una percentuale significativa dei pazienti che vengono indirizzati e sottoposti a chirurgia bariatrica. Una revisione dei dati di ammissione di più di 1.000 ospedali statunitensi tra il 1998 e il 2005 ha rivelato che quasi la metà di tutti i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche di perdita di peso erano donne tra i 18 e i 45 anni. La PCOS è molto comune in questo gruppo di pazienti. Una recente meta-analisi ha dimostrato che la PCOS diminuisce significativamente dopo la chirurgia bariatrica dal 45,6% preoperatorio al 6,8% a 1 anno post-operatorio.
La salute riproduttiva delle partecipanti donne è stata studiata come parte dello studio Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (LABS-2) con un sondaggio auto-somministrato entro 30 giorni preoperatorio. Sono state incluse 1.538 donne e al 13% di loro era stata diagnosticata la PCOS prima dell’intervento. Il 42% delle donne che hanno cercato di rimanere incinta prima dell’intervento in questa coorte di pazienti ha sperimentato l’infertilità (definita come 12 mesi di rapporti sessuali regolari con un uomo senza contraccezione ma nessuna gravidanza risultante). Il 65% di queste pazienti però ha avuto almeno 1 gravidanza dopo aver sperimentato un periodo di infertilità. Un alto tasso di nati morti è stato auto-riferito da queste donne con un tasso doppio rispetto a quello previsto negli USA (13,2 contro 6,2 per 1000 nati vivi). Le gravidanze future (nel periodo post-operatorio) sono state una considerazione importante per il 30% delle pazienti di età compresa tra i 18 e i 44 anni e che non hanno riportato menopausa naturale/chirurgica, isterectomia, ablazione endometriale o sterilizzazione (personale o del partner). Questo studio ha rivelato che le donne che erano obese all’età di 18 anni avevano più probabilità di riferire PCOS (14,4% contro 5%) e infertilità (56% contro 25%) e meno probabilità di essere mai state incinte (75% contro 92%), rispetto alle donne la cui obesità è iniziata dopo i 30 anni. L’obesità in giovane età può essere considerata un’indicazione per la chirurgia bariatrica nel tentativo di prevenire l’infertilità che si sviluppa in età avanzata. Lo studio LABS-2 deve ancora riportare i risultati post-operatori sulla salute riproduttiva in questa coorte di donne.
La PCOS nelle pazienti obese si manifesta principalmente con sanguinamento mestruale irregolare o poco frequente/amenorrea, irsutismo e infertilità. Si pensa che una perdita di peso del 5% possa portare alla risoluzione dell’anovulazione legata all’obesità; tuttavia, ci sono poche prove che questo sia sufficiente in pazienti morbosamente obese. In un’indagine retrospettiva, il 50% delle donne (98 pazienti) di età pari o inferiore a 40 anni con utero e ovaie intatte aveva cicli anovulatori, definiti come cicli di >35 giorni in più, prima della chirurgia bariatrica. Di queste 98 pazienti, 70 pazienti (71%) hanno avuto un ritorno dei cicli mestruali normali dopo la chirurgia. Le pazienti che hanno riacquistato l’ovulazione post-operatoria hanno avuto una perdita di peso statisticamente significativa maggiore rispetto a quelle che sono rimaste anovulatorie. Le pazienti che avevano cicli normali preoperatoriamente avevano ancora cicli mestruali normali dopo l’intervento nonostante la perdita di peso.
In uno studio prospettico di 14 donne con PCOS, il miglioramento dei sintomi clinici è stato associato a miglioramenti significativi nel testosterone, nel glucosio a digiuno, nel colesterolo, nell’insulina e nei livelli di trigliceridi a 6 e 12 mesi dopo RYGB rispetto al basale. I miglioramenti nei biomarcatori, nell’irsutismo e nella regolarità dei cicli mestruali non sono stati correlati al grado di cambiamento del peso in questo studio. Escobar-Morreale et al. hanno anche mostrato miglioramenti simili nel testosterone totale e libero e il miglioramento della resistenza all’insulina stimata in uno studio prospettico di 12 donne in premenopausa con PCOS che sono stati sottoposti a RYGB o diversione biliopancreatica.
Tradizionalmente, la chirurgia bariatrica è stata riservata ai pazienti con un indice di massa corporea (BMI) >40 kg/m2 o con BMI >35 kg/m2 e una o più condizioni comorbide significative, quando i metodi non chirurgici di perdita di peso hanno fallito. Recentemente, il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) nel Regno Unito ha suggerito di abbassare il BMI fino a 30 kg/m2 nei pazienti con una recente diagnosi di T2D. L’infertilità dovuta all’anovulazione e alla PCOS tra le donne morbosamente obese potrebbe potenzialmente essere vista come un’ulteriore indicazione per la chirurgia bariatrica. Sebbene la maggior parte degli studi mostri un miglioramento della PCOS post-operatoria, ad oggi, il numero di studi che mostrano una migliore fertilità è piccolo e consiste principalmente in analisi retrospettive di piccole coorti di pazienti. Poiché le donne in età fertile costituiscono una grande percentuale dei pazienti sottoposti a chirurgia, è necessaria una maggiore ricerca in quest’area della chirurgia metabolica e bariatrica per consentire ai medici di consigliare queste donne sulla loro salute riproduttiva e sulla fertilità dopo l’intervento. È necessario un attento follow-up di queste pazienti, poiché la gravidanza è solitamente sconsigliata nei primi 12-18 mesi post-operatori.
4. Conclusione
La chirurgia bariatrica comporta un miglioramento delle irregolarità mestruali e dell’irsutismo e un miglioramento del profilo metabolico. Gli studi osservazionali suggeriscono che la fertilità femminile migliora dopo le procedure bariatriche e la perdita di peso. Tuttavia, in questa fase, è difficile raccomandare l’abbassamento dei criteri di BMI per i pazienti con infertilità primaria e PCOS e sono necessari studi più grandi per confermare gli effetti della chirurgia bariatrica sulla fertilità e per determinare se diverse operazioni bariatriche hanno risultati diversi rispetto ai metodi non chirurgici di perdita di peso.
Conclusioni
(i)La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è la causa più frequente di infertilità femminile.(ii)La PCOS, l’irsutismo e le irregolarità mestruali migliorano dopo la chirurgia bariatrica.(iii)L’evidenza del miglioramento della fertilità dopo la chirurgia bariatrica è ancora limitata.(iv)Sono necessari più studi per capire quale operazione (se esiste) sarebbe meglio per questa coorte di giovani donne infertili.
Interessi concorrenti
Gli autori non hanno associazioni commerciali che potrebbero essere un conflitto di interessi in relazione a questo articolo.