Discussione
Questo studio ha formulato una loading dose guideline per una rapida correzione della carenza di vitamina D utilizzando colecalciferolo solubilizzato. Il calcolo della dose necessaria per normalizzare la 25-OHD3 del siero si basa sul grado di carenza di vitamina D e sul peso corporeo. Sembra essere una procedura sicura. In questo studio, non sono stati osservati effetti tossici, l’ipercalcemia non si è sviluppata, i livelli di vitamina D non hanno mai raggiunto l’intervallo di pericolo, e la soppressione completa dei livelli di PTH non è stata osservata. Il campionamento è stato ben distribuito in tutte le stagioni, compresa l’estate, il che supporta ulteriormente la sicurezza del regime proposto. Lo studio ha incluso soggetti giovani e anziani, magri e obesi, con una varietà di diagnosi di base come quelle comunemente viste nell’ambulatorio di medicina interna di un ospedale universitario. Pertanto, l’approccio descritto è applicabile in una vasta gamma di soggetti; tuttavia, non è valido in caso di malassorbimento. Una volta raggiunto il livello target, sarà necessaria una dose di mantenimento per sostenere il livello sierico di 25-OHD3 intorno a 75 nmol/l. Il presente studio non fornisce dati al riguardo. La dose di mantenimento ottimale per il colecalciferolo solubilizzato deve ancora essere determinata, e questo è attualmente oggetto di ulteriori studi.
Fino a poco tempo fa, gli studi sull’integrazione di vitamina D erano principalmente limitati alle persone anziane, in particolare a quelle che vivevano nelle case di riposo dove la prevalenza di carenza di vitamina D è del 75% o superiore. Alcuni studi hanno valutato l’efficacia di dosi elevate a intervalli mensili o di 3 mesi, ma la maggior parte degli studi ha utilizzato la dose di colecalciferolo ufficialmente raccomandata di 600-800 UI/giorno, o equivalenti (12, 13, 14, 15, 16). La maggior parte degli studi ha utilizzato dosi fisse predefinite, indipendentemente dal grado di carenza di vitamina D e dal peso corporeo, e ha valutato l’efficacia del regime dopo 4-6 mesi o più. Questi studi non erano concepiti per stabilire i requisiti di una dose di carico. Una dose di 800 UI/giorno può contribuire a migliorare lo stato della vitamina D nel lungo periodo, ma non è l’approccio ottimale per ottenere una rapida correzione di una grave carenza di vitamina D (16). Secondo i nostri calcoli, un paziente di 75 kg con un livello sierico di 25-OHD3 di 5 nmol/l avrà bisogno di una dose di carico totale di 210 000 UI per portare il livello sierico a 75 nmol/l. Se, per semplicità, si assume un assorbimento del 100%, una dose giornaliera di 800 UI impiegherà 3 mesi per portare il livello a 30 nmol/l, 5,5 mesi per portare il livello a 50 nmol/l, e quasi 9 mesi per raggiungere il livello target di 75 nmol/l.
È ben stabilito che i livelli sierici di 25-OHD3 raggiunti con una dose fissa di colecalciferolo orale sono inversamente correlati al peso corporeo o BMI (17, 18). Questo non è inaspettato poiché i soggetti obesi hanno livelli di 25-OHD3 inferiori al basale rispetto ai soggetti non obesi. Inoltre, l’aumento della 25-OHD3 nel siero sarà minore nei soggetti obesi a causa del maggiore volume di distribuzione dovuto al marcato aumento del grasso corporeo. Alla luce di questi aspetti, abbiamo regolato la dose di carico in base al peso corporeo. L’analisi di regressione multivariata ha confermato che l’introduzione del fattore “dose per kg di peso corporeo” ha eliminato la relazione tra l’aumento della 25-OHD3 nel siero e il peso corporeo. La popolazione dello studio ha dimostrato un’ampia gamma di pesi corporei e quindi l’equazione è considerata valida per soggetti magri, normali e obesi. Per il momento, tuttavia, si sconsiglia il suo utilizzo in soggetti morbosamente obesi, cioè soggetti con un BMI >40 kg/m2. L’esperienza con questo sottogruppo è ancora troppo limitata per consentire conclusioni definitive.
Le discussioni sul fabbisogno di vitamina D e sulle dosi giornaliere non sono nuove. Nel corso degli anni, la dose giornaliera raccomandata per gli adulti è aumentata gradualmente da 200 a 800 UI, e recentemente sono state proposte dosi di 1000 e persino 2000 UI/giorno o superiori (19, 20). Come discusso da Vieth in un’eccellente revisione sull’integrazione e la sicurezza della vitamina D, molte raccomandazioni prima del 1997 non avevano alcuna base scientifica, e le raccomandazioni più recenti sono spesso ancora troppo basse (19). La tossicità della vitamina D è spesso temuta, ma di solito questa paura è infondata. Tutti i casi pubblicati di tossicità da vitamina D coinvolgono assunzioni di più di 40 000 UI/giorno per un periodo di tempo prolungato, con livelli sierici di 25-OHD3 superiori a >250 nmol/l. Per raggiungere questi livelli, sono necessarie dosi giornaliere di 15 000 UI o più per molti mesi. La più bassa dose cumulativa di colecalciferolo che ha portato a livelli tossici di 25-OHD3 è stata di 3 600 000 UI data in 3 settimane (19). Le dosi di carico che abbiamo proposto sono 10-20 volte inferiori, che è un altro argomento per considerarle sicure.
I dati derivati da uno studio di dose-escalation in uomini sani con un peso medio di 85 kg sono interessanti da confrontare con quelli derivati dal presente metodo (21). Sulla base delle risposte del colecalciferolo orale dato in dosi di 0, 1000, 5000, o 10 000 UI/giorno per un periodo di 20 settimane, si potrebbe calcolare che un aumento dell’assunzione di colecalciferolo di circa 57 UI/giorno è necessario per stabilire un aumento di 1 nmol/l nel siero 25-OHD3. Applicato alla nostra popolazione, e dato per 8 settimane, una quantità totale di 57×7×8×50 o 160 000 UI sarebbe necessario per aumentare il siero 25-OHD3 da 50 nmol/l in un soggetto 85-kg. Questo si confronta bene con le 170 000 UI che sono necessari secondo il nostro modello di calcolo. I vantaggi del nostro metodo sono che è applicabile a una vasta gamma di soggetti, e che permette la regolazione per il peso corporeo. L’effetto del peso corporeo è considerevole: un aumento di 50 nmol/l in un soggetto di 60 kg richiederà una dose di carico di 120 000 UI, mentre un soggetto di 100 kg richiederà 200 000 UI.
Nel presente studio, il colecalciferolo è stato dato in dosi di 25 000 UI/settimana. Dosi più elevate o una maggiore frequenza di dosaggio potrebbero accorciare il periodo di trattamento, ma non si sa esattamente come questo influenzerà la risposta alla 25-OHD3. È stato dimostrato che dosi singole di 50 000 o 100 000 UI sono sicure ed efficaci. In soggetti non obesi, queste dosi hanno aumentato la 25-OHD3 sierica a livelli di picco di circa 15 e 35 nmol/l entro 1-2 settimane rispettivamente (9, 22). L’uso di queste dosi più elevate può alterare la farmacocinetica della vitamina D3 in misura tale che potrebbe essere necessario un calcolo della dose corretta. Ci sono prove che dosi molto elevate possono saturare le reazioni di idrossilazione, riducendo così l’efficienza di generare 25-OHD3 in un dato periodo di tempo (23).
Un altro aspetto rilevante per la valutazione delle dosi di carico è il dibattito in corso sulla bioequivalenza di ergocalciferolo e colecalciferolo (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Tutti gli studi che utilizzano boli singoli o brevi periodi di trattamento con dosi relativamente alte di vitamina D indicano che il colecalciferolo è più potente dell’ergocalciferolo nell’aumentare la 25-OHD3 nel siero. Questo vale sia per la via orale che per la via i.m. (26). Si stima che il colecalciferolo sia 2-3 volte più potente dell’ergocalciferolo nell’aumentare la 25-OHD3 nel siero. Questa minore potenza è stata attribuita a una più breve emivita come risultato di una minore affinità di legame alla proteina legante la vitamina D (24). In contrasto con queste osservazioni, l’ergocalciferolo è risultato altrettanto efficace del colecalciferolo nel mantenere lo stato della 25-OHD3 nel siero quando il trattamento è stato somministrato per un periodo di tempo prolungato, ad esempio 3 mesi, e ad una dose molto più bassa (25). L’entità della dose può essere la chiave per spiegare la discrepanza tra gli studi. Finché questo problema non è completamente chiarito, la procedura di calcolo della dose raccomandata dovrebbe essere utilizzata solo per valutare la dose di carico di colecalciferolo.
In conclusione, per una rapida correzione della carenza di vitamina D, raccomandiamo un regime di dose di carico di colecalciferolo basato sull’equazione: dose (IU)=40×(75-serum 25-OHD3)× peso corporeo. L’equazione si basa su dati derivati da soggetti che pesano 125 kg o meno, e quindi non dovrebbe essere usata in soggetti con un peso corporeo notevolmente superiore. Inoltre, è importante notare che la dose di carico calcolata dovrebbe essere data in porzioni di 25 000 UI/settimana. Dosi più elevate per settimana o frequenze di dosaggio più alte potrebbero influenzare la farmacocinetica della vitamina D3, e quindi richiedere un calcolo della dose aggiustato.