Choreoathetosis Is a Possible Adverse Event of a Commonly Used Antibiotic

Abstract

Background: La coreoatetosi (CAS) è attribuita ad alcuni farmaci neuropsichiatrici; tuttavia, è scarsamente riportata con gli antibiotici comunemente usati. Obiettivi: Presentare un caso di CAS indotta da ceftriaxone (CTX) e fare una revisione della letteratura. Impostazione: Un ospedale di insegnamento medico. Storia del caso: Una donna di 83 anni con malattia renale allo stadio finale è stata prescritta CTX 2 g/giorno per via endovenosa e doxiciclina (DXC) 200 mg/giorno per via orale per il trattamento dell’infezione sistemica acuta acquisita in comunità. Il CAS si è sviluppato 3 giorni dopo la somministrazione di entrambi i farmaci. Il ritiro di CTX e DXC ha portato alla completa risoluzione del CAS il giorno seguente. Non sono stati riportati eventi avversi neurologici legati all’uso del DXC né interazioni farmacologiche tra DXC e CTX. Pertanto, lo sviluppo del CAS è stato attribuito al CTX. Conclusioni: CTX come altri antibiotici ß-lattamici inducono un eccesso di glutammato nello striato e nella corteccia cerebrale, con conseguenti disturbi neurologici di ipereccitabilità. La regolazione del dosaggio di questi antibiotici in relazione alla clearance renale dei pazienti è garantita.

© 2017 The Author(s). Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

La coreoatetosi (CAS) è un disturbo del movimento involontario (IMD) caratterizzato da un disturbo del movimento non ritmico di lancio, scorrimento e torsione di uno o più arti. Lo sviluppo della CAS è stato attribuito a varie eziologie, sia neurologiche che sistemiche, come disturbi genetici ed ereditari, malattie cerebrovascolari, lupus eritematoso sistemico e altre malattie del tessuto connettivo, ipertiroidismo, ipoparatiroidismo, infezione post-streptococcica (corea reumatica o Sydenham), infezione cerebrale focale, iperglicemia, lesioni cerebrali postanossiche e posttraumatiche, ecc. I casi di CAS indotta da farmaci sono stati riportati raramente fino ad oggi. A parte gli agenti neuropsichiatrici, pochissimi altri farmaci sono stati collegati alla sua presentazione. Qui, l’autore presenta il caso di un paziente di età avanzata con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che è stato complicato da CAS dopo il trattamento con ceftriaxone (CTX) per un’infezione sistemica acuta indifferenziata.

Storia del caso

Una donna di 83 anni aveva una lunga storia di ipertensione essenziale, che alla fine è stata complicata con ESRD 8 anni prima. Aveva bisogno di emodialisi regolare (2 sessioni/settimana) per mantenere il suo equilibrio fisiologico. Le sue condizioni mediche generali erano stabili fino a 5 giorni prima della prima presentazione, quando ha avuto una febbre acuta di grado elevato e malessere senza sintomi specifici dell’organo. L’emocromo completo iniziale ha rivelato una conta totale dei globuli bianchi di 4,54 × 103 cellule/µL, con cellule polimorfonucleate 76,6%, linfociti 12,8%, monociti 9,5%, eosinofili 0,7% e basofili 0,4%. L’emoglobina era 11,5 g/dl con eritrociti ipocromici e microcitici, e la conta delle piastrine era 178 × 103 cellule/µL. La glicemia era di 133 mg/dl. L’azoto ureico nel sangue era 69,7 mg/dl. Il calcio era 10,5 mg/dL e il fosforo era 4,5 mg/dL. Tutti i suddetti risultati di laboratorio erano comparabili con quelli precedenti fatti recentemente durante diverse visite di controllo. Sono stati prelevati due campioni di emocoltura per l’identificazione dell’organismo causale, ma i risultati erano in sospeso. Il medico curante ha prescritto CTX 2 g/giorno per via endovenosa combinato con doxiciclina orale (DXC) 200 mg/giorno come agenti antimicrobici principali. Tre giorni dopo, il paziente è stato riportato al dipartimento di emergenza con CAS subacuto bilaterale e simmetrico che coinvolgeva entrambi gli arti superiori e inferiori, che ha raggiunto il suo picco e ha raggiunto un plateau entro 8 ore dall’inizio. Il movimento anormale, tuttavia, è stato segnalato per scomparire totalmente quando lei era addormentata. La sua coscienza e le altre funzioni neurologiche sono rimaste totalmente inalterate. A questa visita, la sua malattia febbrile era sparita, e anche i risultati dei ripetuti esami ematochimici e di funzionalità renale non erano cambiati significativamente da quelli iniziali. Un’immagine di risonanza magnetica del cervello ha rivelato solo un’atrofia cerebrale moderatamente diffusa e adeguata all’età, senza alcuna anomalia intracranica significativa. A causa della presenza di IMD nonlateralized, il miglioramento dello stato infettivo e la prossimità dell’esposizione dell’agente antimicrobico all’inizio del CAS, una diagnosi di IMD farmaco-indotta è stata fatta provvisoriamente dopo il completamento della valutazione neurologica. Pertanto, sia CTZ che DXC sono stati ritirati immediatamente. Il CAS è diminuito lentamente ed è scomparso completamente il giorno seguente. Anche le emocolture per i batteri raccolti alla prima presentazione non hanno mostrato alcuna crescita dell’organismo alla fine.

Discussione

CTX è un antibiotico ß-lattamico ampiamente usato con un ampio spettro batteriocida sia sui batteri gram-positivi che gram-negativi. Mentre la sua emivita di eliminazione (T1/2) è di 6-9 h nei soggetti normali, si prolunga a 16,6 h nei pazienti con ESRD: clearance della creatinina (CCr) ˂5 mL/min/1,73 m2 . Sebbene CTX sia dializzabile, la sua concentrazione nel sangue raggiunge l’intervallo batteriocida durante l’emodialisi indipendentemente dalla CCr. Poiché ha un T1/2 moderatamente più lungo e non è influenzato dall’emodialisi, la somministrazione di una dose giornaliera di CTX è razionale e pratica per sradicare gli organismi sensibili nei pazienti con funzione renale gravemente compromessa. Gli eventi avversi comuni attribuiti all’uso di CTX sono rash cutanei, disturbi del sistema respiratorio, malessere fisico generalizzato e disturbi gastrointestinali, mentre il coinvolgimento del sistema nervoso è stato menzionato raramente. Il DXC è un antibiotico ad ampio spettro della classe delle tretracicline per batteri e protozoi. I suoi effetti indesiderati comuni includono diarrea, nausea, vomito, eruzione cutanea eritematosa e fotosensibilità. A differenza del CTX, nessuna reazione avversa neurologica legata alla somministrazione di DXC è stata riportata.

Molte forme di IMD indotte da farmaci possono essere sperimentate come parkinsonismo, tremore e distonia, ma raramente CAS. Solo alcuni farmaci neuropsichiatrici sono stati segnalati per indurre CAS, come la fenitoina, il litio e la pemolina, ma CTX è scarsamente incluso in questa associazione nelle revisioni della letteratura inglese. È stato identificato solo 1 rapporto precedente di 4 casi di CAS indotta da CTX in pazienti ESRD da parte di Sato et al. Oltre ai casi CAS menzionati che rappresentano un disordine neuronale striatale sottocorticale, sono stati riportati alcuni casi di encefalopatia reversibile dopo la sospensione della CTX. Inoltre, 1 caso e altri 2 casi di stato epilettico non convulsivo attribuito al trattamento con CTX sono stati riportati e riassunti. È interessante notare che è stato documentato anche un caso di stato epilettico non convulsivo ricorrente dopo la riesposizione al CTX. Questi casi supportano la neurotossicità associata all’uso di CTX.

I meccanismi neurali alla base della CAS indotta da farmaci non sono stati ben compresi. Sono stati ipotizzati un’alterata modulazione dell’acido γ-butirrico (GABA), il rilascio di citochine (cioè il fattore di necrosi tumorale alfa) regolato dall’endotossina batterica e, curiosamente, l’eccesso di glutammato, un neurotrasmettitore neuroecitotossico. L’espressione eccessiva del neurotrasmettitore glutaminergico è stata associata al danno neuronale nigrostriatale riscontrato in un modello sperimentale di ratto della malattia di Parkinson. Quindi, lo squilibrio delle vie di controllo motore eccitatorio e inibitorio all’interno dello striato può causare il verificarsi di IMD. Inoltre, non solo i neuroni striatali sottocorticali ma anche i neuroni corticali sono stati colpiti dall’eccesso di glutammato in un modello animale della malattia di Huntington. Così, il glutammato esercita un’influenza significativa sui neuroni striatali corticali e sottocorticali, che porta ad una varietà di disturbi neurologici come convulsioni, encefalopatia e IMD nel suo marcato eccesso all’interno del cervello. Poiché la presentazione clinica nel caso riportato era tipica della IMD in cui i sintomi scomparivano totalmente durante il sonno, e la paziente è stata considerata priva di infezione intracranica in quanto aveva una chiara coscienza durante entrambe le presentazioni, non era probabile né un disturbo convulsivo né un’infezione del sistema nervoso centrale.

Il caso qui riportato è quello di un paziente di età avanzata con una lunga storia di ESRD che riceveva la comedicazione di CTX e DXC per il trattamento dell’infezione sistemica acuta, in cui era probabile un’infezione batterica o rickettsial (un’infezione endemica nella nostra regione). Non c’era nessuna interazione farmacocinetica tra CTX e DXC nella revisione delle pubblicazioni precedenti da parte dell’autore. Pertanto, in questo caso è possibile che il CTX abbia contribuito allo sviluppo del CAS. La rapida risoluzione e scomparsa di CAS dopo la sospensione di CTX supporta l’associazione temporale tra l’uso di CTX e lo sviluppo di CAS in studi di laboratorio e di neuroimaging altrimenti normali. La relazione temporale della neurotossicità associata alla cefalosporina è stata riportata per avere una latenza di 1-10 giorni dopo l’esposizione e per risolvere 2-7 giorni dopo il ritiro. Il CCr gravemente compromesso altera il profilo farmacocinetico del farmaco e potenzia il suo accumulo fino a superare il livello terapeutico, cosa che non si verifica mai nei soggetti normali. Pertanto, è degno di nota ricordare questa possibile reazione avversa in pazienti estremamente anziani con malattia renale cronica, anche quando viene prescritto un dosaggio regolare di CTX. In particolare, è possibile che non solo CTX ma anche altri antibiotici ß-lattamici esercitino l’effetto di classe di questo evento avverso. La de-escalation del dosaggio basata sul CCr è cruciale per tutti i farmaci nel trattamento dei pazienti con grave insufficienza renale.

Riconoscimenti

L’autore ringrazia il dott. Korn Lertpipopmetha e il dott. Kittithat Taemkaew per la loro dedizione nel trattamento di questo paziente e per le informazioni mediche fornite.

Dichiarazione etica

Il manoscritto è stato rivisto e approvato dal Comitato Etico della Facoltà di Medicina, Prince of Songkla University (Certificazione No. 59-141-14-1). Un modulo di consenso firmato è stato ottenuto dal paziente.

Dichiarazione di divulgazione

L’autore non ha conflitti di interesse da dichiarare.

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