Cirrosi criptogenetica: Conoscenze attuali e direzioni future

La cirrosi criptogenetica (CC) è lo stadio finale di una malattia epatica cronica in cui la sua eziologia sottostante rimane sconosciuta dopo che sono state effettuate ampie valutazioni cliniche, sierologiche e patologiche. La CC contribuisce alla morbilità e alla mortalità associate alla malattia epatica in tutto il mondo e rappresenta un’indicazione significativa e crescente per il trapianto ortotopico di fegato (OLT) negli Stati Uniti, secondo i dati dell’Organ Procurement and Transplantation Network (Figura 1).1 Il tasso di prevalenza della CC variava dal 5% al 30% nei pazienti con cirrosi negli studi precedenti, ma è sceso a un 5% stimato con i progressi nel campo e lo sviluppo di test e sierologia dell’epatite virale, oltre ad altri biomarcatori.1

Nel tentativo di identificare i possibili fattori causali, i primi studi si sono concentrati sulla descrizione della prevalenza non riconosciuta dell’epatite virale e non virale, compresa l’epatite A, B e C, l’epatite autoimmune e l’uso occulto di alcol, ma si sono spostati anni dopo con il miglioramento dei test e della resa diagnostica e la ricerca ha chiarito altri fattori causali. Le cause metaboliche tra cui la malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD) e la steatoepatite non alcolica (NASH), la sindrome metabolica, il diabete di tipo 2 e l’obesità sono diventati di interesse perché sono stati identificati più comunemente nei pazienti con CC rispetto ad altre eziologie ben descritte (cioè, epatite virale cronica, cirrosi biliare primaria, epatite autoimmune e malattia alcolica del fegato).2, 3

Un’ampia valutazione deve essere eseguita prima della diagnosi di CC, compreso il work-up per l’epatite virale cronica, condizioni autoimmuni, abuso di alcol, esposizione alle tossine, malattie vascolari e delle vie biliari, cause congenite e progressione della NAFLD/NASH. Molte cause di danno epatico cronico possono portare alla cirrosi ed è importante determinare la causa specifica in vista delle implicazioni nella gestione dei pazienti e degli esiti a lungo termine, compreso il trapianto di fegato (Tabella 1). La valutazione istologica è importante, perché la diagnosi specifica del tessuto può rilevare la malattia avanzata clinicamente silente e fornire una valutazione del grado e della fibrosi, fornendo così informazioni di stadiazione per il medico. Nei soggetti identificati con NAFLD/NASH, la gestione aggressiva delle comorbidità metaboliche come il diabete mellito di tipo 2, la dislipidemia e l’obesità è importante e può essere utile, perché non è stato sviluppato alcun trattamento o farmaco particolare dimostrato per la malattia del fegato grasso (Tabella 2). In vista di una maggiore proporzione della popolazione attuale con fattori di rischio NASH come l’obesità e la sindrome metabolica, questa causa sottostante dovrebbe essere sospettata quando la valutazione rende i medici senza cause identificabili nonostante la presenza di sindrome metabolica nel paziente cirrotico.

È stato dimostrato che i pazienti con NASH e CC con bassi punteggi del Model for End-Stage Liver Disease hanno una progressione più lenta nel loro decorso clinico e hanno meno probabilità di essere destinatari di OLT rispetto a quelli con cirrosi associata al virus dell’epatite C (O’Leary, 2011).4 Uno studio monocentrico volto a valutare gli esiti a lungo termine e la sopravvivenza nei pazienti senza trapianto ha riportato tassi di sopravvivenza simili nei pazienti con CC rispetto a quelli con cirrosi alcolica, e la mortalità è stata influenzata principalmente dall’età alla diagnosi e dalla classe di Child.4 Rispetto ai pazienti con il virus dell’epatite C, il carcinoma epatocellulare viene rilevato in uno stadio più avanzato in quelli con CC, limitando le opzioni terapeutiche e accorciando il tempo di sopravvivenza. Ciò può essere attribuito alla mancanza di programmi di sorveglianza nei pazienti con CC.6 Pertanto, l’aumento della morbilità e delle complicazioni legate al fegato nei pazienti con CC è una questione importante per i medici di base che si occupano di questi pazienti. Un adeguato follow-up, misure di screening, gestione delle comorbilità e un precoce rinvio pre-OLT devono garantire un’adeguata assistenza ai pazienti con CC.

L’esame istopatologico dell’espianto post-OLT può aiutare a identificare eziologie e lesioni nascoste, ma in quasi il 50% – 60% la causa rimane indeterminata.7, 8 Pochi studi hanno esaminato gli esiti clinici e di innesto a lungo termine dopo l’OLT. Quattro di questi studi hanno mostrato una bassa prevalenza di malattia ricorrente, esiti favorevoli e una sopravvivenza paragonabile a quella di altri riceventi.8-11 Tuttavia, in uno studio di Álamo et al.,12 i tassi di rigetto cronico e di mortalità postoperatoria erano più elevati e i tassi di sopravvivenza a 5, 10 e 15 anni erano inferiori rispetto ad altre eziologie di OLT. Un altro studio retrospettivo ha rivelato una maggiore recidiva di CC e NASH nei pazienti post-OLT, associata alla presenza di sindrome metabolica, ipertensione e uso di insulina.13 Tuttavia, la possibilità di sviluppare NASH nell’allotrapianto post-OLT in una percentuale di pazienti trapiantati con CC suggerisce che questa causa potrebbe essere stata la malattia epatica sottostante che ora presenta una recidiva, sebbene debba essere considerata anche una NASH de novo. Gli studi hanno dimostrato che i cambiamenti istologici della NASH possono non essere più identificati al momento della biopsia epatica o della valutazione dell’espianto; quindi, un numero significativo di pazienti con CC può avere una malattia epatica bruciata (“burnt-out NASH”) una volta che la cirrosi è stata stabilita.9, 13

I lavori recenti sul ruolo dei fattori genetici e dei meccanismi trombogenetici e fibrogenetici nello sviluppo della cirrosi sono sotto esame. Uno studio in una popolazione caucasica con cirrosi (incluso il CC) che coinvolge fattori genetici trombofilici ha suggerito che PAI-1 4G-4G e MTHFR 677TT possono avere ruoli come fattori di rischio nello sviluppo di fibrosi epatica e trombosi. Pertanto, la genetica della cirrosi deve ancora essere ulteriormente chiarita come possibile collegamento allo sviluppo e agli esiti specifici dei pazienti con CC.14

La malattia epatica criptogenetica rimane una condizione multifattoriale ed eterogenea, una sfida sia per i clinici che per i ricercatori, e merita ulteriori indagini per descrivere la sua fisiopatologia e storia naturale. La ricerca è garantita nel tentativo di definire i fattori di rischio, migliorare la caratterizzazione e determinare la relazione causale. Il campo in evoluzione della genetica e delle interazioni gene-ambiente può fornire un terreno per determinare le relazioni causa-effetto. Sono necessari più dati riguardanti gli esiti post-OLT e la sopravvivenza in diversi contesti di popolazione. L’analisi dell’espianto e la rivalutazione istopatologica possono fornire indizi clinici per riconsiderare fattori causali precedentemente esclusi. Con i nuovi progressi nel campo dell’epatologia, potremmo essere in grado di chiarire questa condizione e migliorare la gestione dei pazienti affetti, così come i risultati a lungo termine in coloro che si sottopongono al trapianto.