FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Clevidipina è una diidropiridina L-tipo bloccante dei canali del calcio. I canali del calcio di tipo L mediano l’afflusso di calcio durante la depolarizzazione nella muscolatura liscia arteriosa. Esperimenti in ratti e cani anestetizzati mostrano che la clevidipina riduce la pressione arteriosa media diminuendo la resistenza vascolare sistemica. Clevidipine non riduce la pressione di riempimento cardiaco (precarico), confermando la mancanza di effetti sui vasi di capacità venosa.
Farmacodinamica
Cleviprex è titolato alla riduzione desiderata della pressione sanguigna. L’effetto di Cleviprex sembra raggiungere un plateau a circa il 25% della pressione sistolica basale. La velocità di infusione per la quale si osserva metà dell’effetto massimo è di circa 10 mg/ora.
Inizio dell’effetto
Nella popolazione di pazienti perioperatori, Cleviprex produce una riduzione del 4-5% della pressione sanguigna sistolica entro 2-4 minuti dall’inizio di un’infusione di 0. 4 mcg/kg/min.4 mcg/kg/min infusione (circa 1-2 mg/hr).
Mantenimento dell’effetto
Negli studi fino a 72 ore di infusione continua, non ci sono state prove di tolleranza o isteresi.
Offset Of Effect
Nella maggior parte dei pazienti, il recupero completo della pressione sanguigna viene raggiunto in 5-15 minuti dopo l’interruzione dell’infusione.
Negli studi fino a 72 ore di infusione continua, nei pazienti che non sono stati passati ad altre terapie antipertensive, c’era qualche evidenza di ipertensione di rimbalzo dopo la sospensione di Cleviprex.
Emodinamica
Cleviprex causa una diminuzione dose-dipendente della resistenza vascolare sistemica.
Frequenza cardiaca
Un aumento della frequenza cardiaca è una risposta normale alla vasodilatazione e alla diminuzione della pressione sanguigna; in alcuni pazienti questo aumento della frequenza cardiaca può essere pronunciato.
Effetti elettrofisiologici
In volontari sani, la clevidipina o il suo principale metabolita dell’acido carbossilico, a concentrazioni terapeutiche e sovraterapeutiche (circa 2,8 volte lo stato stazionario), non hanno prolungato la ripolarizzazione cardiaca.
Farmacocinetica
La clevidipina viene rapidamente distribuita e metabolizzata con conseguente emivita molto breve. La concentrazione nel sangue arterioso di clevidipina diminuisce in un modello multifasico dopo la fine dell’infusione. L’emivita della fase iniziale è di circa 1 minuto e rappresenta l’85-90% dell’eliminazione della clevidipina. L’emivita terminale è di circa 15 minuti.
Distribuzione
Clevidipina è >99,5% legata alle proteine nel plasma a 37°C. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato determinato a 0,17 L/kg nel sangue arterioso.
Metabolismo ed eliminazione
Clevidipina è rapidamente metabolizzata per idrolisi del legame estere, principalmente dalle esterasi nel sangue e nei tessuti extravascolari, rendendo improbabile che la sua eliminazione sia influenzata da disfunzioni epatiche o renali. I metaboliti primari sono il metabolita dell’acido carbossilico e la formaldeide formata dall’idrolisi del gruppo estere. Il metabolita dell’acido carbossilico è inattivo come antipertensivo. Questo metabolita è ulteriormente metabolizzato per glucuronidazione o ossidazione al corrispondente derivato piridinico. La clearance del metabolita primario della diidropiridina è di 0,03 L/h/kg e l’emivita terminale è di circa 9 ore.
Studi in vitro mostrano che la clevidipina e il suo metabolita alle concentrazioni raggiunte nella pratica clinica non inibiscono o inducono alcun enzima CYP.
In uno studio clinico con clevidipina radiomarcata, l’83% del farmaco è stato escreto nelle urine e nelle feci. La frazione maggiore, 63-74% è escreta nelle urine, 7-22% nelle feci. Più del 90% della radioattività recuperata viene escreta entro le prime 72 ore dalla raccolta.
Studi clinici
Ipertensione periperatoria
Cleviprex è stato valutato in due studi in doppio cieco, randomizzati, paralleli, controllati con placebo, multicentrici su pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca: uso pre-operatorio in ESCAPE-1 (n=105) e uso post-operatorio in ESCAPE-2 (n=110). I pazienti erano sottoposti a bypass coronarico, con o senza sostituzione della valvola. L’inclusione in ESCAPE-1 richiedeva una pressione sistolica ≥160 mmHg. In ESCAPE-2, il criterio di ingresso era una pressione sistolica ≥140 mmHg entro 4 ore dal completamento dell’intervento. La pressione sanguigna media al basale era 178/77 mmHg in ESCAPE -1 e 150/71 mmHg in ESCAPE-2. La popolazione di entrambi gli studi comprendeva il 27% di donne e il 47% di pazienti di età superiore ai 65 anni.
Cleviprex è stato infuso in ESCAPE-1 preoperatoriamente per 30 minuti, fino al fallimento del trattamento, o fino all’induzione dell’anestesia, a seconda di quale delle due condizioni si verificava prima. Cleviprex è stato infuso in ESCAPE-2 postoperatorio per un minimo di 30 minuti, a meno che non fosse necessaria una terapia alternativa. Il tempo massimo di infusione consentito negli studi ESCAPE era di 60 minuti.
In entrambi gli studi l’infusione di Cleviprex è stata iniziata ad una dose di 1- 2 mg/ora ed è stata titolata verso l’alto, come tollerato, in incrementi di raddoppio ogni 90 secondi fino ad una velocità di infusione di 16 mg/ora per ottenere l’effetto desiderato di abbassamento della pressione sanguigna. A dosi superiori a 16 mg/ora, gli incrementi erano di 7 mg/ora. La velocità media di infusione di Cleviprex in ESCAPE-1 era di 15,3 mg/ora e in ESCAPE-2 era di 5,1 mg/ora. La durata media dell’esposizione negli stessi studi ESCAPE era di 30 minuti per i pazienti trattati con Cleviprex.
Circa il 4% dei soggetti trattati con Cleviprex in ESCAPE-1 e il 41% in ESCAPE-2 erano sotto vasodilatatori concomitanti durante i primi 30 minuti di somministrazione di Cleviprex.
Cleviprex ha abbassato la pressione sanguigna entro 2-4 minuti. Il cambiamento della pressione sanguigna sistolica in 30 minuti per ESCAPE-1 (preoperatorio) e ESCAPE-2 (postoperatorio) sono mostrati nella Figura 1 e 2.
Figura 1: Variazione media della pressione sanguigna sistolica (mmHg) durante l’infusione di 30 minuti, ESCAPE-1 (preoperatorio)
Figura 2: Variazione media della pressione sanguigna sistolica (mmHg) durante l’infusione di 30 minuti, ESCAPE-2 (postoperatorio)
Il cambiamento della frequenza cardiaca durante 30 minuti per ESCAPE-1 (preoperatorio) e ESCAPE-2 (postoperatorio) sono mostrati nella Figura 3 e 4.
Figura 3: Variazione media della frequenza cardiaca (bpm) durante l’infusione di 30 minuti, ESCAPE-1 (preoperatorio)
Figura 4: Variazione media della frequenza cardiaca (bpm) durante l’infusione di 30 minuti, ESCAPE-2 (postoperatorio)
In tre studi clinici in aperto di fase 3 (ECLIPSE), 1512 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Cleviprex, nitroglicerina (ipertensione perioperatoria), nitroprussiato di sodio (ipertensione perioperatoria), o nicardipina (ipertensione postoperatoria), per il trattamento dell’ipertensione in chirurgia cardiaca. L’esposizione media negli studi ECLIPSE è stata di 8 ore a 4,5 mg/ora per i 752 pazienti trattati con Cleviprex. Il controllo della pressione sanguigna è stato valutato misurando l’entità e la durata delle escursioni di SBP al di fuori dell’intervallo predefinito di SBP pre- e post-operatorio di 75-145 mmHg e dell’intervallo predefinito di SBP intra-operatorio di 65-135 mmHg. In generale, il controllo della pressione sanguigna era simile con i quattro trattamenti.
Ipertensione grave
Cleviprex è stato valutato in uno studio clinico in aperto, non controllato (VELOCITY) in 126 pazienti con ipertensione grave (SBP >180 mmHg o pressione diastolica >115 mmHg). L’infusione di Cleviprex è stata iniziata a 2 mg/ora e aumentata ogni 3 minuti, raddoppiando fino a una dose massima di 32 mg/ora come richiesto per raggiungere un range prespecificato di pressione sanguigna entro 30 minuti (endpoint primario). La transizione alla terapia antipertensiva orale è stata valutata fino a 6 ore dopo la cessazione dell’infusione di Cleviprex.
L’effetto della pressione sanguigna in questo studio è mostrato nella Figura 5. La velocità media di infusione era di 9,5 mg/ora. La durata media dell’esposizione a Cleviprex è stata di 21 ore.
Figura 5: Variazione percentuale media della pressione arteriosa (%) durante i primi 30 minuti di infusione, VELOCITY (ipertensione grave)
La terapia antipertensiva orale è stata istituita 1 ora prima della fine prevista dell’infusione di Cleviprex. La transizione alla terapia antipertensiva orale entro 6 ore dopo l’interruzione dell’infusione di Cleviprex ha avuto successo nel 91% (115/126) dei pazienti. In nessun paziente è stata ripristinata la terapia antipertensiva per via endovenosa dopo la transizione alla terapia orale.
Ipertensione essenziale
Cleviprex è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in singolo cieco, in parallelo per infusione continua per 72 ore in 61 ipertesi essenziali da lievi a moderati. La pressione sanguigna media al basale era 151/86 mmHg.
I soggetti sono stati randomizzati a placebo o a 2, 4, 8, o 16 mg/ora. Le dosi superiori a 2 mg/ora sono state iniziate a 2 mg/ora e sono state titolate con incrementi di 2 volte a intervalli di 3 minuti. La pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e i livelli ematici di clevidipina sono stati misurati durante il periodo di infusione. I livelli ematici sono stati monitorati 1 ora dopo l’interruzione dell’infusione. La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca sono state monitorate per 8 ore e anche a 96 ore dopo la fine dell’infusione. L’effetto della pressione sanguigna sistolica è stato correlato alla concentrazione di clevidipina e si è stabilizzato a concentrazioni più alte misurate, con l’effetto massimo stimato al 25% della pressione sanguigna sistolica basale. La velocità di infusione stimata necessaria per raggiungere la metà di questo effetto massimo era di circa 10 mg/ora.