Cobimetinib

Struttura per Cobimetinib (DB05239)

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Peso medio: 531.318
Monoisotopico: 531.06306 Formula chimica C21H21F3IN3O2 Sinonimi

• Cobimetinib

ID esterni

• GDC 0973
• GDC-0973
• GDC0973
• RG 7420
• RG-7420
• RG7420
• RO5514041
• XL 518
• XL-518
• XL518

Farmacologia

Indicazione

Per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600E o V600K. Cobimetinib è usato in combinazione con vemurafenib, un inibitore BRAF.

Condizioni associate

• Melanoma metastatico
• Melanoma non resecabile

Controindicazioni & Avvertenze nella scatola nera

Farmacodinamica

Cobimetinib è un inibitore reversibile della protein chinasi 1 attivata da mitogeno (MAPK)/cinasi regolata dal segnale extracellulare 1 (MEK1) e MEK2. Gli studi preclinici hanno dimostrato che questo agente è efficace nell’inibire la crescita delle cellule tumorali con una mutazione BRAF, che è stata trovata associata a molti tipi di tumore. Una treonina-tirosina chinasi e un componente chiave della via di segnalazione RAS/RAF/MEK/ERK che è frequentemente attivata nei tumori umani, MEK1 è necessaria per la trasmissione di segnali di promozione della crescita da numerose tirosin-chinasi recettoriali. Cobimetinib è usato in combinazione con vemurafenib perché il beneficio clinico di un inibitore BRAF è limitato dalla resistenza intrinseca e acquisita. La riattivazione della via MAPK è uno dei principali responsabili del fallimento del trattamento nei melanomi BRAF-mutanti, circa l’80% dei tumori di melanoma diventa resistente agli inibitori BRAF a causa della riattivazione della segnalazione MAPK. Le cellule tumorali resistenti a BRAF-inibitore sono sensibili all’inibizione di MEK, quindi cobimetinib e vemurafenib risulteranno in una doppia inibizione di BRAF e del suo target a valle, MEK.

Meccanismo d’azione

Inibitore di MEK Cobimetinib si lega specificamente a e inibisce l’attività catalitica di MEK1, con conseguente inibizione della fosforilazione e attivazione della chinasi 2 legata al segnale extracellulare (ERK2) e diminuzione della proliferazione delle cellule tumorali. Cobimetinib e vemurafenib mirano a due diverse chinasi nel percorso RAS/RAF/MEK/ERK.

Assorbimento

La biodisponibilità di cobimetinib è del 46%, l’AUC e la Cmax non sono influenzate dal cibo.

Volume di distribuzione

806L in pazienti con cancro basato su un’analisi PK di popolazione.

Legame proteico

95% legato alle proteine plasmatiche umane.

Metabolismo

Cobimetinib è principalmente metabolizzato tramite ossidazione CYP3A e glucuronidazione UGT2B7 senza formazione di metaboliti principali.

Via di eliminazione

76% della dose è stato recuperato nelle feci con il 6,6% come farmaco invariato. Il 17,8% della dose è stato recuperato nelle urine con l’1,6% come farmaco invariato.

Esistenza

L’emivita media era di 44 ore.

Clearance

13.9L/h

Effetti avversi

Tossicità

Gli effetti avversi più comuni (>20%) per cobimetinib sono diarrea, reazioni di fotosensibilità, nausea, febbre e vomito.

Organismi interessati

• Uomini e altri mammiferi

Percorsi non disponibili Effetti farmacogenomici/ADR non disponibili

Interazioni

Interazioni farmacologiche

• Approvato
• Approvato per uso veterinario
• Nutraceutico
• Illegale
• Ritirato
• Investigativo
• Sperimentale
• Tutte le droghe

Droga	Interazione
Integrare droga-farmaco interazioni nel tuo software
Abametapir	La concentrazione sierica di Cobimetinib può essere aumentata quando è combinato con Abametapir.
Abatacept	Il metabolismo di Cobimetinib può essere aumentato se combinato con Abatacept.
Abemaciclib	Il metabolismo di Abemaciclib può essere diminuito se combinato con Cobimetinib.
Abiraterone	Il metabolismo di Cobimetinib può essere diminuito se combinato con Abiraterone.
Acalabrutinib	Il metabolismo di Cobimetinib può essere diminuito se combinato con Acalabrutinib.
Acenocumarolo	Il metabolismo di Acenocumarolo può essere diminuito se combinato con Cobimetinib.
Acetaminofene	Il metabolismo di Cobimetinib può essere aumentato se combinato con Acetaminofene.
Acetazolamide	Il metabolismo di Cobimetinib può essere ridotto se combinato con Acetazolamide.
Acetilcisteina	L’escrezione di Cobimetinib può essere diminuita quando combinato con Acetilcisteina.
Adalimumab	Il metabolismo di Cobimetinib può essere aumentato quando combinato con Adalimumab.

Migliorare i risultati dei pazienti

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Per saperne di più

Interazioni alimentari

• Evitare prodotti a base di pompelmo. Il pompelmo inibisce il metabolismo di cobimetinib attraverso la via del CYP3A4 e, pertanto, può aumentare i livelli sierici di cobimetinib.
• Evitare l’erba di San Giovanni. Questa erba induce il metabolismo del CYP3A4, che può ridurre i livelli sierici di cobimetinib.
• Prendere con o senza cibo. La biodisponibilità di Cobimetinib non è influenzata dal cibo.

Prodotti

Ingredienti del prodotto

Prodotti di marca da prescrizione

Nome	Dosaggio	Forza	Rotta	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Region	Image
Cotellic	Tablet, rivestito con film	20 mg/1	Orale	Genentech, Inc.	2015-11-10	Non applicabile	USA
Cotellic	Tablet	20 mg	Orale	Hoffmann La Roche	2016-04-06	Non applicabile	Canada
Cotellic	Tablet, film coated	20 mg/1mg	Orale	Delpharm Milano Srl	2015-11-10	2018-02-16	USA
Cotellic	Tablet, rivestita con film	20 mg	Orale	Roche Registrazione Gmb H	2020-12-23	Non applicabile	Bandiera UE

Categorie

ATC Codici L01XE38 – Cobimetinib

• L01XE – Inibitori delle protein-chinasi
• L01X – ALTRI AGENTI ANTINEOPLASTICI
• L01 – AGENTI ANTINEOPLASTICI
• L – AGENTI ANTINEOPLASTICI E IMMUNOMODULANTI

Categorie di farmaci Tassonomia chimicaFornita da Classyfire Descrizione Questo composto appartiene alla classe di composti organici noti come antrailamidi. Questi sono composti aromatici che contengono una parte carbossammidica benzenica che porta un gruppo amminico nella posizione 2 dell’anello benzenico. Regno Composti organici Super Classe Benzenoidi Classe Benzene e derivati sostituiti Sotto Classe Acidi benzoici e derivati Genitore diretto Antranilammidi Genitori alternativi 2-amminobenzammidi / acidi 3-alobenzoici e derivati / 4-acidi alobenzoici e derivati / Anilina e aniline sostituite / Derivati benzoilici / Iodobenzeni / Fluorobenzeni / Piperidine / Fluoruri di arile / Ioduri di arile / Ammidi vinilogene / Ammidi terziarie degli acidi carbossilici / Alcoli terziari / 1,2-aminoalcoli / Aminoacidi e derivati / Azetidine / Dialchilamine / Composti azaciclici / Derivati idrocarburici / Ossidi organici / Organofluoruri / Composti organopnictogeni / Organoioduri mostrano altri 13 sostituenti 1,2-aminoalcool / 2-aminobenzamide / acido 3-alobenzoico o derivati / 4-acido alobenzoico o derivati / Alcool / Ammina / Aminoacido o derivati / Aminobenzamide / Acido aminobenzoico o derivati / Anilina o aniline sostituite / Antranilamide / Composto eteromonociclico aromatico / Fluoruro di arile / Alogenuro di arile / Ioduro di arile / Azaciclo / Azetidina / Benzoile / Gruppo carbossammide / Derivato dell’acido carbossilico / Fluorobenzene / Alobenzene / Acido alobenzoico o derivati / Derivato idrocarburico / Iodobenzene / Composto organico azotato / Ossido organico / Composto organico dell’ossigeno / Organofluoruro / Composto organoalogeno / Composto organoeterociclico / Organoioduro / Composto organonitrogeno / Composto organoossigeno / Composto organopnictogeno / Piperidina / Ammina alifatica secondaria / Ammina secondaria amina / Alcool terziario / Ammide dell’acido carbossilico terziario / Ammide vinilogena mostra 31 più Struttura molecolare Composti eteromonociclici aromatici Descrittori esterni Non disponibile

Identificatori chimici

UNII ER29L26N1X Numero CAS 934660-93-2 InChI Key BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Riferimenti Generali

1. Garnock-Jones KP: Cobimetinib: Prima approvazione globale. Farmaci. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
2. Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: farmacocinetica di popolazione e implicazioni di dosaggio per cobimetinib in pazienti con tumori solidi. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
3. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: L’inibizione mirata di MEK1 da parte di cobimetinib porta a differenziazione e apoptosi nelle cellule di neuroblastoma. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
4. Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: MEK inibitori e il loro potenziale nel trattamento del melanoma avanzato: i vantaggi della terapia di combinazione. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
5. Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorption, Metabolism, Excretion, and the Contribution of Intestinal Metabolism to the Oral Disposition of Cobimetinib, a MEK Inhibitor, in Humans. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.

Collegamenti esterni KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Cobimetinib AHFS Codici

• 10:00.00 – Agenti Antineoplastici

PDB Voci 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy Etichetta FDA

Test clinici

Test clinici

Farmacoeconomia

Produttori

Confezionatori

Dosage Forms

Prezzi non disponibili Brevetti

Numero di brevetto	Pediatrico Estensione	Approvato	Scade (stimato)	Regione
US8362002	No	2013-01-29	2026-10-05	USA
US7803839	No	2010-09-28	2027-02-01	USA
US10478400	No	2019-11-19	2036-06-29	USA
US10590102	No	2016-06-30	2036-06-30	Bandiera USA

Proprietà

Stato solido Proprietà sperimentali non disponibili Proprietà previste Proprietà

Caratteristiche ADMET previste Non disponibile

Spettri

Mass Spec (NIST) Non disponibile Spettri

Targets

Tipo Proteina Organismo Uomo Azione farmacologica

Sì

Azioni

Inibitore

Funzione generale Attività della proteina tirosina fosfatasi di segnalazione del recettore Funzione specifica Proteina chinasi a doppia specificità che agisce come componente essenziale della via di trasduzione del segnale MAP kinase. Il legame di ligandi extracellulari come fattori di crescita, citochine e ormoni t… Nome del gene MAP2K1 Uniprot ID Q02750 Uniprot Name Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Molecular Weight 43438.65 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Enzimi

Tipo Proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Substrato

Funzione Generale Vitamina d3 25-Attività idrossilasi Funzione specifica I citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi dell’eme-tiolato. Nei microsomi del fegato, questo enzima è coinvolto in una via di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Esegue una varietà di reazioni di ossidazione… Nome del gene CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytochrome P450 3A4 Molecular Weight 57342.67 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
2. Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Evaluation of Cytochrome P450 3A4-Mediated Drug-Drug Interaction Potential for Cobimetinib Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Substrato

Funzione generale Attività atpasi trasportatrice di xenobiotici Funzione specifica Pompa di efflusso dipendente dall’energia responsabile della diminuzione dell’accumulo di farmaci in cellule multiresistenti. Nome del gene ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molecular Weight 141477.255 Da

1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Trasportatori

Tipo Proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Substrato

Inibitore debole

Funzione generale Sodio-Attività di trasportatore transmembrana di anioni organici indipendente dal sodio Funzione specifica Media l’assorbimento indipendente dal Na(+)di anioni organici come la pravastatina, taurocholato, metotrexate, deidroepiandrosterone solfato, 17-beta-glucuronosyl estradiol, estrone solfato, prostagland… Nome del gene SLCO1B1 Uniprot ID Q9Y6L6 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 Molecular Weight 76447.99 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: inibizione mirata di MEK1 da cobimetinib porta a differenziazione e apoptosi in cellule di neuroblastoma. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Tipo Proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Substrato

Inibitore

Funzione generale Sodio-Attività di trasportatore transmembrana di anioni organici indipendente dal sodio Funzione specifica Media l’assorbimento indipendente dal Na(+)di anioni organici come il 17-beta-glucuronosyl estradiol, taurocholato, triiodotironina (T3), leucotriene C4, deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), metotre… Nome del gene SLCO1B3 Uniprot ID Q9NPD5 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B3 Molecular Weight 77402.175 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Inibitore debole

Funzione generale Attività atpasi trasportatrice di xenobiotici Funzione specifica Esportatore di urati ad alta capacità funzionante nell’escrezione di urati sia renale che extrarenale. Gioca un ruolo nell’omeostasi della porfirina in quanto è in grado di mediare l’esportazione della protoporfirina IX (PPIX) sia da… Gene Name ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-binding cassette sub-family G member 2 Molecular Weight 72313.47 Da

1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Substrato

Funzione generale Attività atpasi trasportatrice di xenobiotici Funzione specifica Pompa di efflusso dipendente dall’energia responsabile della diminuzione dell’accumulo di farmaci in cellule multiresistenti. Nome del gene ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molecular Weight 141477.255 Da

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Farmaco creato il 21 ottobre 2007 22:24 / Aggiornato il 23 marzo 2021 14:28