AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”
PRECAUZIONI
Tossicità ematologica/soppressione midollare
Zidovudina, un componente di COMBIVIR, è stato associato a tossicità ematologica inclusa neutropenia e anemia, particolarmente in pazienti con malattia avanzata da HIV-1. COMBIVIR deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno una compromissione del midollo osseo evidenziata da una conta dei granulociti inferiore a 1.000 cellule per mm3 o un’emoglobina inferiore a 9,5 grammi per dL.
Sono fortemente raccomandati frequenti conteggi del sangue nei pazienti con malattia HIV-1 avanzata che sono trattati con COMBIVIR. Si raccomanda un conteggio periodico del sangue per gli altri pazienti con infezione da HIV-1. Se si sviluppa anemia o neutropenia, può essere necessaria l’interruzione del dosaggio.
Miopatia
Miopatia e miosite, con cambiamenti patologici simili a quelli prodotti dalla malattia HIV-1, sono stati associati all’uso prolungato di zidovudina, e quindi possono verificarsi con la terapia con COMBIVIR.
Acidosi lattiche e grave epatomegalia con steatosi
Acidosi lattiche e grave epatomegalia con steatosi, inclusi casi fatali, sono stati riportati con l’uso di analoghi nucleosidici, inclusi lamivudina e zidovudina (componenti di COMBIVIR). La maggior parte di questi casi si sono verificati nelle donne. Il sesso femminile e l’obesità possono essere fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi in pazienti trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali. Vedere le informazioni complete di prescrizione per EPIVIR (lamivudina) e RETROVIR (zidovudina). Il trattamento con COMBIVIR deve essere sospeso in qualsiasi paziente che sviluppi risultati clinici o di laboratorio suggestivi di acidosi lattica o epatotossicità pronunciata, che può includere epatomegalia e steatosi anche in assenza di elevati valori di transaminasi.
Pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B
Esacerbazioni post-trattamento dell’epatite
Si sono verificate prove cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite dopo la sospensione della lamivudina. Vedere le informazioni complete sulla prescrizione di EPIVIR (lamivudina). I pazienti devono essere strettamente monitorati con un follow-up sia clinico che di laboratorio per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Emergenza di HBV resistente alla lamivudina
La sicurezza e l’efficacia della lamivudina non sono state stabilite per il trattamento dell’epatite cronica B in soggetti con doppia infezione da HIV-1 e HBV. L’emergenza di varianti del virus dell’epatite B associate alla resistenza alla lamivudina è stata riportata in soggetti con infezione da HIV-1 che hanno ricevuto regimi antiretrovirali contenenti lamivudina in presenza di una concomitante infezione da virus dell’epatite B. Vedere le informazioni complete sulla prescrizione di EPIVIR (lamivudina).
Uso con regimi a base di interferone e ribavirina
I pazienti che ricevono interferone alfa con o senza ribavirina e COMBIVIR devono essere attentamente monitorati per le tossicità associate al trattamento, specialmente lo scompenso epatico, neutropenia e anemia. Vedere le informazioni complete sulla prescrizione di EPIVIR (lamivudina) e RETROVIR (zidovudina). L’interruzione di COMBIVIR deve essere considerata come appropriata dal punto di vista medico. La riduzione della dose o l’interruzione dell’interferone alfa, della ribavirina o di entrambi deve essere considerata anche in caso di peggioramento delle tossicità cliniche, incluso lo scompenso epatico (per esempio, Child-Pugh maggiore di 6) (vedere le informazioni complete sulla prescrizione dell’interferone e della ribavirina).
Esacerbazione dell’anemia è stata riportata in pazienti co-infetti da HIV-1/HCV che ricevono ribavirina e zidovudina. La co-somministrazione di ribavirina e COMBIVIR non è consigliata.
Pancreatite
COMBIVIR deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di pancreatite o altri fattori di rischio significativi per lo sviluppo di pancreatite. Il trattamento con COMBIVIR deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi o anomalie di laboratorio suggestivi di pancreatite.
Sindrome da ricostituzione immunitaria
La sindrome da ricostituzione immunitaria è stata riportata in pazienti trattati con terapia antiretrovirale di combinazione, incluso COMBIVIR. Durante la fase iniziale del trattamento antiretrovirale di combinazione, i pazienti il cui sistema immunitario risponde possono sviluppare una risposta infiammatoria alle infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l’infezione da Mycobacterium avium, il citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jirovecii o la tubercolosi), che possono richiedere ulteriori valutazioni e trattamenti.
Disordini autoimmuni (come la malattia di Graves, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) sono stati riportati anche nel contesto della ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Lipoatrofia
Il trattamento con zidovudina, un componente di COMBIVIR, è stato associato alla perdita di grasso sottocutaneo. L’incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che è più evidente nel viso, negli arti e nelle natiche, può essere solo parzialmente reversibile e il miglioramento può richiedere mesi o anni dopo il passaggio a un regime non contenente zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per segni di lipoatrofia durante la terapia con prodotti contenenti zidovudina e, se possibile, la terapia deve essere cambiata con un regime alternativo se c’è il sospetto di lipoatrofia.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenicità
Lamivudina:
Studi di carcinogenicità a lungo termine con lamivudina nei topi e nei ratti non hanno mostrato evidenza di potenziale carcinogenico ad esposizioni fino a 10 volte (topi) e 58 volte (ratti) le esposizioni umane alla dose raccomandata di 300 mg.
Zidovudina:
Zidovudina è stata somministrata per via orale a 3 livelli di dosaggio a gruppi separati di topi e ratti (60 femmine e 60 maschi in ogni gruppo). Le dosi iniziali giornaliere singole erano 30, 60 e 120 mg per kg al giorno nei topi e 80, 220 e 600 mg per kg al giorno nei ratti. Le dosi nei topi sono state ridotte a 20, 30 e 40 mg per kg al giorno dopo il giorno 90 a causa dell’anemia legata al trattamento, mentre nei ratti solo la dose elevata è stata ridotta a 450 mg per kg al giorno il giorno 91 e poi a 300 mg per kg al giorno il giorno 279.
Nei topi, 7 neoplasie vaginali tardive (dopo 19 mesi) (5 carcinomi a cellule squamose non metastatizzanti, 1 papilloma a cellule squamose e 1 polipo squamoso) si sono verificate negli animali cui è stata somministrata la dose più alta. Un papilloma a cellule squamose di comparsa tardiva si è verificato nella vagina di un animale a dose media. Nessun tumore vaginale è stato trovato alla dose più bassa.
Nei ratti, 2 tardiva comparsa (dopo 20 mesi), non metastatizzazione carcinomi a cellule squamose vaginali si è verificato in animali dato la dose più alta. Nessun tumore vaginale si è verificato alla dose bassa o media nei ratti. Nessun altro tumore legato al farmaco è stato osservato in entrambi i sessi di entrambe le specie.
Alle dosi che hanno prodotto tumori nei topi e nei ratti, l’esposizione stimata del farmaco (come misurata dall’AUC) era circa 3 volte (topo) e 24 volte (ratto) l’esposizione umana stimata alla dose terapeutica raccomandata di 100 mg ogni 4 ore.
Non si sa quanto i risultati degli studi di carcinogenicità sui roditori possano essere predittivi per gli esseri umani.
Mutagenicità
Lamivudina:
La lamivudina era mutagena in un test sul linfoma del topo L5178Y e clastogenica in un test citogenetico usando linfociti umani coltivati. La lamivudina non era mutagena in un test di mutagenicità microbica, in un test di trasformazione cellulare in vitro, in un test del micronucleo di ratto, in un test citogenetico del midollo osseo di ratto e in un test per la sintesi non programmata del DNA nel fegato di ratto.
Zidovudina:
Zidovudina è stata mutagena in un test di linfoma di topo L5178Y, positiva in un test di trasformazione cellulare in vitro, clastogenica in un test citogenetico usando linfociti umani coltivati, e positiva in test di micronucleo di topo e ratto dopo dosi ripetute. E’ risultata negativa in uno studio citogenetico su ratti a cui è stata somministrata una singola dose.
Impairment Of Fertility
Lamivudine:
Lamivudina non ha influenzato la fertilità maschile o femminile nei ratti a dosi fino a 4.000 mg per kg al giorno, associate a concentrazioni circa 42 volte (maschio) o 63 volte (femmina) superiori alle concentrazioni (Cmax) negli umani alla dose di 300 mg.
Zidovudina:
Zidovudina, somministrata a ratti maschi e femmine a dosi fino a 450 mg per kg al giorno, che è 7 volte la dose raccomandata per gli adulti (300 mg due volte al giorno) basata sulla superficie corporea, non ha avuto effetti sulla fertilità basata sui tassi di concepimento.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Registro dell’esposizione in gravidanza
C’è un registro dell’esposizione in gravidanza che monitora i risultati della gravidanza nelle donne esposte a COMBIVIR durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando l’Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) al numero 1-800-258-4263.
Sommario del rischio
I dati disponibili dell’APR non mostrano alcuna differenza nel rischio complessivo di difetti alla nascita per lamivudina o zidovudina rispetto al tasso di fondo di difetti alla nascita del 2,7% nella popolazione di riferimento del Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (vedi Dati). L’APR usa il MACDP come popolazione di riferimento negli Stati Uniti per i difetti alla nascita nella popolazione generale. Il MACDP valuta le donne e i neonati di un’area geografica limitata e non include i risultati delle nascite avvenute a meno di 20 settimane di gestazione. Il tasso di aborto spontaneo non è riportato nell’APR. Il tasso di fondo stimato di aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute nella popolazione generale degli Stati Uniti è dal 15% al 20%. Il rischio di fondo per gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.
Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione orale di lamivudina a coniglie gravide durante l’organogenesi ha portato all’embrioletalità all’esposizione sistemica (AUC) simile alla dose clinica raccomandata; tuttavia, non sono stati osservati effetti avversi allo sviluppo con la somministrazione orale di lamivudina a ratte gravide durante l’organogenesi a concentrazioni plasmatiche (Cmax) 35 volte la dose clinica raccomandata. La somministrazione di zidovudina per via orale a femmine di ratto prima dell’accoppiamento e durante la gestazione ha provocato embriotossicità a dosi che hanno prodotto un’esposizione sistemica (AUC) circa 33 volte superiore all’esposizione alla dose clinica raccomandata. Tuttavia, nessuna embriotossicità è stata osservata dopo la somministrazione orale di zidovudina a ratti gravidi durante l’organogenesi a dosi che hanno prodotto un’esposizione sistemica (AUC) circa 117 volte superiore all’esposizione alla dose clinica raccomandata. La somministrazione di zidovudina per via orale a coniglie gravide durante l’organogenesi ha provocato embriotossicità a dosi che hanno prodotto un’esposizione sistemica (AUC) circa 108 volte superiore all’esposizione alla dose clinica raccomandata. Tuttavia, nessuna embriotossicità è stata osservata a dosi che hanno prodotto un’esposizione sistemica (AUC) circa 23 volte superiore all’esposizione alla dose clinica raccomandata (vedi Dati).
Dati
Dati umani
Lamivudina: sulla base di rapporti prospettici all’APR di oltre 11.000 esposizioni alla lamivudina durante la gravidanza con conseguenti parti vivi (inclusi oltre 4.500 esposti nel primo trimestre), non c’era differenza tra il rischio complessivo di difetti alla nascita per la lamivudina rispetto al tasso di difetti alla nascita di fondo del 2,7% in una popolazione di riferimento statunitense del MACDP. La prevalenza di difetti alla nascita nei nati vivi era del 3,1% (95% CI: da 2,6% a 3,6%) dopo l’esposizione del primo trimestre a regimi contenenti lamivudina e del 2,8% (95% CI: da 2,5% a 3,3%) dopo l’esposizione del secondo/terzo trimestre a regimi contenenti lamivudina.
La farmacocinetica della lamivudina è stata studiata in donne incinte durante 2 studi clinici condotti in Sud Africa. Lo studio ha valutato la farmacocinetica in 16 donne a 36 settimane di gestazione che usavano 150 mg di lamivudina due volte al giorno con zidovudina, 10 donne a 38 settimane di gestazione che usavano 150 mg di lamivudina due volte al giorno con zidovudina, e 10 donne a 38 settimane di gestazione che usavano lamivudina 300 mg due volte al giorno senza altri antiretrovirali. Questi studi non erano progettati o alimentati per fornire informazioni sull’efficacia. Le concentrazioni di lamivudina erano generalmente simili nei campioni di siero materno, neonatale e del cordone ombelicale. In un sottogruppo di soggetti, i campioni di liquido amniotico sono stati raccolti dopo la rottura naturale delle membrane e hanno confermato che la lamivudina attraversa la placenta nell’uomo. Sulla base di dati limitati al momento del parto, le concentrazioni mediane (range) del liquido amniotico di lamivudina erano 3,9 (da 1,2 a 12,8) volte maggiori rispetto alla concentrazione sierica materna appaiata (n = 8).
Zidovudina: sulla base di rapporti prospettici all’APR di oltre 13.000 esposizioni alla zidovudina durante la gravidanza con conseguenti parti vivi (inclusi oltre 4.000 esposti nel primo trimestre), non c’è stata differenza tra il rischio complessivo di difetti alla nascita per la zidovudina rispetto al tasso di difetti alla nascita di fondo del 2,7% in una popolazione di riferimento statunitense del MACDP. La prevalenza di difetti alla nascita nei nati vivi era del 3,2% (95% CI: da 2,7% a 3,8%) dopo l’esposizione del primo trimestre a regimi contenenti zidovudina e del 2,8% (95% CI: da 2,5% a 3,2%) dopo l’esposizione del secondo/terzo trimestre a regimi contenenti zidovudina.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in donne incinte infette da HIV-1 per determinare l’utilità della zidovudina per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell’HIV-1. Il trattamento con zidovudina durante la gravidanza ha ridotto il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1 dal 24,9% per i bambini nati da madri trattate con placebo al 7,8% per i bambini nati da madri trattate con zidovudina. Non ci sono state differenze negli eventi avversi legati alla gravidanza tra i gruppi di trattamento. Dei 363 neonati che sono stati valutati, le anomalie congenite si sono verificate con una frequenza simile tra i neonati nati da madri che hanno ricevuto zidovudina e i neonati nati da madri che hanno ricevuto placebo. Le anomalie osservate includevano problemi nell’embriogenesi (prima delle 14 settimane) o erano riconosciute dall’ecografia prima o immediatamente dopo l’inizio del farmaco di prova.
La zidovudina ha dimostrato di attraversare la placenta e le concentrazioni nel plasma neonatale alla nascita erano essenzialmente uguali a quelle nel plasma materno alla consegna.
Dati sugli animali
Lamivudina: La lamivudina è stata somministrata per via orale a ratti gravidi (a 90, 600 e 4.000 mg per kg al giorno) e conigli (a 90, 300 e 1.000 mg per kg al giorno e a 15, 40 e 90 mg per kg al giorno) durante l’organogenesi (nei giorni di gestazione da 7 a 16 e da 8 a 20). Nessuna evidenza di malformazioni fetali dovute alla lamivudina è stata osservata nei ratti e nei conigli a dosi che producevano concentrazioni plasmatiche (Cmax) circa 35 volte superiori all’esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata. Prove di embrioletalità precoce sono state osservate nel coniglio a esposizioni sistemiche (AUC) simili a quelle osservate nell’uomo, ma non c’era alcuna indicazione di questo effetto nel ratto a concentrazioni plasmatiche (Cmax) 35 volte superiori all’esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata. Studi su ratti gravidi hanno mostrato che la lamivudina viene trasferita al feto attraverso la placenta. Nello studio di fertilità/sviluppo pre e postnatale nei ratti, la lamivudina è stata somministrata per via orale a dosi di 180, 900 e 4.000 mg per kg al giorno (da prima dell’accoppiamento al 20° giorno postnatale). Nello studio, lo sviluppo della prole, compresa la fertilità e le prestazioni riproduttive, non è stato influenzato dalla somministrazione materna di lamivudina.
Zidovudina: Uno studio in ratti gravidi (a 50, 150, o 450 mg per kg al giorno a partire da 26 giorni prima dell’accoppiamento attraverso la gestazione fino al giorno 21 postnatale) ha mostrato un aumento dei riassorbimenti fetali a dosi che hanno prodotto esposizioni sistemiche (AUC) circa 33 volte superiori all’esposizione alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo (300 mg due volte al giorno). Tuttavia, in uno studio sullo sviluppo embrio-fetale per via orale nei ratti (a 125, 250 o 500 mg per kg al giorno nei giorni di gestazione da 6 a 15), non sono stati osservati riassorbimenti fetali a dosi che hanno prodotto un’esposizione sistemica (AUC) circa 117 volte superiore all’esposizione alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo. Uno studio sullo sviluppo embrio-fetale per via orale nei conigli (a 75, 150 o 500 mg per kg al giorno nei giorni di gestazione da 6 a 18) ha mostrato un aumento dei riassorbimenti fetali alla dose di 500 mg per kg al giorno, che ha prodotto un’esposizione sistemica (AUC) circa 108 volte superiore all’esposizione alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo; tuttavia, non sono stati osservati riassorbimenti fetali a dosi fino a 150 mg per kg al giorno, che hanno prodotto un’esposizione sistemica (AUC) circa 23 volte superiore all’esposizione alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo. Questi studi sullo sviluppo embrio-fetale per via orale nel ratto e nel coniglio non hanno rivelato alcuna evidenza di malformazioni fetali con la zidovudina. In un altro studio sulla tossicità dello sviluppo, ratti gravidi (dosati a 3.000 mg per kg al giorno dal 6° al 15° giorno di gestazione) hanno mostrato una marcata tossicità materna e un’aumentata incidenza di malformazioni fetali a esposizioni superiori a 300 volte la dose giornaliera raccomandata per l’uomo basata sull’AUC. Tuttavia, non ci sono stati segni di malformazioni fetali a dosi fino a 600 mg per kg al giorno.
Allattamento
Riassunto del rischio
I Centers for Disease Control and Prevention raccomandano che le madri infette da HIV-1 negli Stati Uniti non allattino i loro bambini per evitare il rischio di trasmissione postnatale dell’infezione da HIV-1. La lamivudina e la zidovudina sono presenti nel latte umano. Non ci sono informazioni sugli effetti della lamivudina o della zidovudina sul bambino allattato al seno o sugli effetti dei farmaci sulla produzione di latte. A causa del potenziale di (1) trasmissione dell’HIV-1 (nei neonati HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (nei neonati HIV-positivi), e (3) reazioni avverse in un neonato allattato al seno, istruire le madri a non allattare se stanno ricevendo COMBIVIR.
Uso pediatrico
COMBIVIR non è raccomandato per l’uso in pazienti pediatrici che pesano meno di 30 kg perché è una compressa di combinazione a dose fissa che non può essere regolata per questa popolazione di pazienti.
Uso geriatrico
Gli studi clinici di COMBIVIR non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti dai 65 anni in su per determinare se essi rispondono diversamente dai soggetti più giovani. In generale, la somministrazione di COMBIVIR in pazienti anziani deve essere effettuata con cautela a causa della maggiore frequenza di diminuzione della funzione epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.
Pazienti con ridotta funzione renale
COMBIVIR non è raccomandato per pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL al minuto perché COMBIVIR è una combinazione a dose fissa e il dosaggio dei singoli componenti non può essere regolato. Se una riduzione della dose dei componenti lamivudina o zidovudina di COMBIVIR è necessaria per i pazienti con compromissione renale, allora devono essere usati i singoli componenti.
Pazienti con compromissione della funzione epatica
COMBIVIR è una combinazione a dose fissa e il dosaggio dei singoli componenti non può essere regolato. La zidovudina è eliminata principalmente dal metabolismo epatico e le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con funzione epatica compromessa, il che può aumentare il rischio di tossicità ematologica. Si consiglia un monitoraggio frequente delle tossicità ematologiche.