Conivaptan

Identificazione

Nome Conivaptan Numero di accesso DB00872 Descrizione

Conivaptan è un inibitore non peptidico dell’ormone antidiuretico (vasopressina). È stato approvato nel 2004 per l’iponatriemia (bassi livelli di sodio nel sangue) causata dalla sindrome dell’ormone antidiuretico inappropriato (SIADH). Conivaptan inibisce entrambi isotipi del recettore della vasopressina (V1a e V2).

Tipo Piccole Molecole Gruppi approvati, Struttura in fase di studio

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Struttura per Conivaptan (DB00872)

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Peso medio: 498.5744
Monoisotopico: 498.205576096 Formula chimica C32H26N4O2 Sinonimi

• 4′-((4,5-diidro-2-metilimidazo(4,5-d)(1)benzazepin-6(1H)-yl)carbonyl)-2-bifenilcarbossanilide
• Conivaptan

ID esterni

• YM 087
• YM-087

Farmacologia

Indicazione

Per il trattamento dell’iponatriemia euvolemica o ipervolemica (es.g. la sindrome di inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, o nel contesto di ipotiroidismo, insufficienza surrenale, disturbi polmonari, ecc) in pazienti ospedalizzati.

Condizioni associate

• Iponatriemia Evolemica
• Iponatriemia Ipervolemica

Controindicazioni & Blackbox Warnings

Farmacodinamica

Conivaptan è un nonpeptide, doppio antagonista dei recettori V1A e V2 di arginina vasopressina (AVP). Il livello di AVP nel sangue circolante è fondamentale per la regolazione dell’equilibrio idrico ed elettrolitico ed è solitamente elevato sia nell’iponatriemia euvolemica che ipervolemica. L’effetto dell’AVP è mediato dai recettori V2, che sono funzionalmente accoppiati ai canali dell’acquaporina nella membrana apicale dei dotti collettori del rene. Questi recettori aiutano a mantenere l’osmolalità plasmatica entro il range normale aumentando la permeabilità dei dotti collettori renali all’acqua. La vasopressina causa anche vasocostrizione attraverso le sue azioni sui recettori 1A vascolari. L’effetto farmacodinamico predominante di conivaptan nel trattamento dell’iponatriemia è attraverso il suo antagonismo V2 di AVP nei dotti collettori renali, un effetto che risulta in aquaresis, o escrezione di acqua libera. L’attività antagonista di Conivaptan sui recettori V1A può anche causare vasodilatazione splancnica, con conseguente possibile ipotensione o sanguinamento delle varici nei pazienti con cirrosi. Gli effetti farmacodinamici di conivaptan includono un aumento dell’escrezione di acqua libera (cioè, clearance effettiva dell’acqua) generalmente accompagnata da un aumento della perdita netta di liquidi, un aumento della produzione di urina e una diminuzione dell’osmolalità delle urine.

Meccanismo d’azione

Conivaptan è un doppio antagonista AVP con affinità nanomolare per i recettori V1A e V2 dell’arginina vasopressina umana in vitro. Questo antagonismo si verifica nei dotti collettori renali, con conseguente aquaresis, o escrezione di acqua libera.

Assorbimento Non disponibile Volume di distribuzione Non disponibile Legame alle proteine

99%

Metabolismo

CYP3A4 è l’unico isoenzima del citocromo P450 responsabile del metabolismo del conivaptan. Sono stati identificati quattro metaboliti. L’attività farmacologica dei metaboliti ai recettori V1a e V2 varia da circa 3-50% e 50-100% di quella di conivaptan, rispettivamente.

Via di eliminazione non disponibile Emivita

5 ore

Clearance non disponibile Effetti avversi

Tossicità

Anche se non sono disponibili dati sul sovradosaggio negli esseri umani, conivaptan è stato somministrato come dose di carico di 20 mg il giorno 1 seguita da un’infusione continua di 80 mg/giorno per 4 giorni in pazienti con iponatriemia e fino a 120 mg/giorno per 2 giorni in pazienti con CHF. Nessuna nuova tossicità è stata identificata a queste dosi più elevate, ma gli eventi avversi legati all’attività farmacologica di conivaptan, per esempio ipotensione e sete, si sono verificati più frequentemente a queste dosi più elevate.

Organismi interessati

• Uomini e altri mammiferi

Percorsi non disponibili Effetti farmacogenomici/ADR non disponibili

Interazioni

Interazioni farmacologiche

• Approvato
• Vet approvato
• Nutraceutico
• Illegale
• Ritirato
• Investigativo
• Sperimentale
• Tutte le droghe

Droga	Interazione
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Abacavir	Conivaptan può aumentare il tasso di escrezione di Abacavir che potrebbe risultare in un livello sierico più basso e potenzialmente una riduzione dell’efficacia.
Abametapir	La concentrazione sierica di Conivaptan può essere aumentata quando è combinato con Abametapir.
Abatacept	Il metabolismo di Conivaptan può essere aumentato quando combinato con Abatacept.
Abemaciclib	Il metabolismo di Conivaptan può essere diminuito quando combinato con Abemaciclib.
Abiraterone	Il metabolismo di Conivaptan può essere diminuito quando combinato con Abiraterone.
Acalabrutinib	Il metabolismo di Acalabrutinib può essere diminuito quando combinato con Conivaptan.
Acebutololo	Il rischio o la gravità degli effetti avversi può essere aumentato quando Conivaptan è combinato con Acebutololo.
Aceclofenac	Conivaptan può aumentare il tasso di escrezione di Aceclofenac che potrebbe risultare in un livello sierico più basso e potenzialmente una riduzione dell’efficacia.
Acemetacina	L’efficacia terapeutica di Conivaptan può essere diminuita quando usato in combinazione con Acemetac.
Acenocumarolo	La concentrazione sierica di Acenocumarolo può essere aumentata quando è combinato con Conivaptan.

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Interazioni alimentari Nessuna interazione trovata.

Prodotti

Ingredienti del prodotto

Prodotti di prescrizione di marca

Nome	Dosaggio	Forza	Route	Labeller	Marketing Start	Fine commercializzazione	Regione	Immagine
Vaprisol	Soluzione	20 mg/100mL	Intravenoso	Astellas Pharma Inc	2008-10-08	2014-02-27	USA
Vaprisol	Liquido	5 mg/1mL	Congiuntivo; Intravenoso	Astellas Pharma US, Inc.	2007-03-02	2007-03-02	USA
Vaprisol Dextrose In Plastic Container	Injection, soluzione	20 mg/100mL	Intravenosa	Cumberland Pharmaceuticals	2008-10-08	Non applicabile	USA

Categorie

Codici ATC C03XA02 – Conivaptan

• C03XA – Antagonisti della vasopressina
• C03X – ALTRO DIURETICI
• C03 – DIURETICI
• C – SISTEMA CARDIOVASCOLARE

Categorie di farmaci Tassonomia chimicaFornita da Classyfire Descrizione Questo composto appartiene alla classe di composti organici noti come benzanilidi. Questi sono composti aromatici contenenti un gruppo anilide in cui il gruppo carbossammide è sostituito con un anello di benzene. Hanno la struttura generale RNC(=O)R’, dove R,R’= benzene. Regno Composti organici Super Classe Benzenoidi Classe Benzene e derivati sostituiti Sotto Classe Anilidi Genitore diretto Benzanilidi Genitori alternativi Bifenili e derivati / Benzazepine / Benzamidi / Derivati benzoilici / Azepine / Ammidi terziarie dell’acido carbossilico / Imidazoli / Composti eteroaromatici / Ammidi secondarie dell’acido carbossilico / Composti azaciclici / Composti organopnictogeni / Composti organoossigenati / Composti organonitrogeni / Ossidi organici / Derivati idrocarburici mostrano altri 5 sostituenti Composto eteropoliciclico aromatico / Azaciclo / Azepina / Azolo / Benzamide / Benzanilide / Benzazepina / Acido benzoico o derivati / Benzoile / Bifenile / Gruppo carbossammide / Derivato dell’acido carbossilico / Composto eteroaromatico / Derivato idrocarburico / Imidazolo / Composto organico azotato / Ossido organico / Composto organico di ossigeno / Composto organoeterociclico / Composto organonitrogeno / Composto organoossigeno / Composto organopnictogeno / Ammide secondaria dell’acido carbossilico / Ammide terziaria dell’acido carbossilico show 14 more Struttura molecolare Composti eteropoliciclici aromatici Descrittori esterni benzazepina (CHEBI:681850)

Identificatori Chimici

UNII 0NJ98Y462X Numero CAS 210101-16-9 InChI Key IKENVDNFQMCRTR-UHFFFAOYSA-N InChI

Nome IUPAC

SMILES

Riferimenti generali

1. Ali F, Raufi MA, Washington B, Ghali JK: Conivaptan: un antagonista doppio del recettore della vasopressina v1a/v2. Cardiovasc Drug Rev. 2007 Fall;25(3):261-79.
2. Mao ZL, Stalker D, Keirns J: Farmacocinetica di conivaptan cloridrato, un antagonista del recettore della vasopressina V(1A)/V(2), in pazienti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica e con o senza insufficienza cardiaca congestizia da uno studio prospettico, 4 giorni in aperto. Clin Ther. 2009 Jul;31(7):1542-50. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.07.011.
3. Ghali JK, Farah JO, Daifallah S, Zabalawi HA, Zmily HD: Conivaptan e il suo ruolo nel trattamento dell’iponatriemia. Drug Des Devel Ther. 2009 Dec 29;3:253-68.

Collegamenti esterni Human Metabolome Database HMDB0015010 KEGG Drug D07748 PubChem Compound 151171 PubChem Substance 46504533 ChemSpider 133239 BindingDB 85095 RxNav 302285 ChEBI 681850 ChEMBL CHEMBL1755 ZINC ZINC000012503187 Therapeutic Targets Database DNC001525 PharmGKB PA164742939 Guida alla farmacologia GtP Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Conivaptan FDA label

Prove cliniche

Prove cliniche

Farmacoeconomia

Produttori

Confezionatori

Forme di dosaggio

Prezzi

Brevetti

Numero di brevetto	Estensione pediatrica	Approvato	Scade (stimato)	Regione
US5723606	No	1998-03-03	2019-12-15	Bandiera USA

Proprietà

Stato solido Proprietà sperimentali

Proprietà previste

Caratteristiche ADMET previste

Spettri

Mass Spec (NIST) Spettri non disponibili

Targets

Proprietà di legame

×

Proprietà	Misura	pH	Temperatura (°C)
IC 50 (nM)	3	N/A	N/A	20471258
Ki (nM)	0.43	N/A	N/A	20471258

Dettagli Proprietà di legame1. Recettore della vasopressina V1a

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Sì

Azioni

Antagonista

Funzione generale Attività del recettore della vasopressina Funzione specifica Recettore per la vasopressina arginina. L’attività di questo recettore è mediata da proteine G che attivano un sistema di secondo messaggero fosfatidil-inositolo-calcio. È stato coinvolto nel comportamento sociale… Gene Name AVPR1A Uniprot ID P37288 Uniprot Name Vasopressin V1a receptor Molecular Weight 46799.105 Da

1. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
2. Ali F, Raufi MA, Washington B, Ghali JK: Conivaptan: un antagonista doppio del recettore della vasopressina v1a/v2. Cardiovasc Drug Rev. 2007 Fall;25(3):261-79.
3. Wada K, Matsukawa U, Fujimori A, Arai Y, Sudoh K, Sasamata M, Miyata K: Un nuovo antagonista del recettore della vasopressina doppio V1A/V2, conivaptan cloridrato, migliora l’iponatriemia nei ratti con sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Biol Pharm Bull. 2007 Jan;30(1):91-5.
4. Walter KA: Conivaptan: nuovo trattamento per l’iponatriemia. Am J Health Syst Pharm. 2007 Jul 1;64(13):1385-95.
5. Mao ZL, Stalker D, Keirns J: Pharmacokinetics of conivaptan hydrochloride, a vasopressin V(1A)/V(2)-receptor antagonist, in patients with euvolemic or hypervolemic hyponatremia and with or without congestive heart failure from a prospective, 4-day open-label study. Clin Ther. 2009 Jul;31(7):1542-50. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.07.011.
6. Ghali JK, Koren MJ, Taylor JR, Brooks-Asplund E, Fan K, Long WA, Smith N: Efficacia e sicurezza di conivaptan orale: un antagonista del recettore della vasopressina V1A/V2, valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo in pazienti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;91(6):2145-52. Epub 2006 Mar 7.
7. Annane D, Decaux G, Smith N: Efficacia e sicurezza di conivaptan orale, un antagonista del recettore della vasopressina, valutato in uno studio randomizzato e controllato in pazienti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica. Am J Med Sci. 2009 Jan;337(1):28-36. doi: 10.1097/MAJ.0b013e31817b8148.
8. Ghali JK, Farah JO, Daifallah S, Zabalawi HA, Zmily HD: Conivaptan e il suo ruolo nel trattamento dell’iponatriemia. Drug Des Devel Ther. 2009 Dec 29;3:253-68.
9. Ali F, Guglin M, Vaitkevicius P, Ghali JK: potenziale terapeutico degli antagonisti del recettore della vasopressina. Farmaci. 2007;67(6):847-58.
10. Hoque MZ, Arumugham P, Huda N, Verma N, Afiniwala M, Karia DH: Conivaptan: promessa di trattamento in insufficienza cardiaca. Expert Opin Pharmacother. 2009 Sep;10(13):2161-9. doi: 10.1517/14656560903173237.

Proprietà di legame

×

Proprietà	Misurazione	pH	Temperatura (°C)
IC 50 (nM)	11	N/A	N/A	20471258
Ki (nM)	0.36	N/A	N/A	20471258

Dettagli Proprietà di legame2. Recettore V2 della vasopressina

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Sì

Azioni

Antagonista

Funzione generale Attività del recettore della vasopressina Funzione specifica Recettore per la vasopressina arginina. L’attività di questo recettore è mediata da proteine G che attivano l’adenilato ciclasi. Coinvolto nel riassorbimento renale dell’acqua. Nome del gene AVPR2 Uniprot ID P30518 Uniprot Name Vasopressin V2 receptor Peso molecolare 40278.57 Da

1. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
2. Wada K, Fujimori A, Matsukawa U, Arai Y, Sudoh K, Yatsu T, Sasamata M, Miyata K: La somministrazione endovenosa di conivaptan cloridrato migliora l’emodinamica cardiaca nei ratti con insufficienza cardiaca congestizia indotta da infarto miocardico. Eur J Pharmacol. 2005 Jan 10;507(1-3):145-51. Epub 2005 Jan 1.
3. Palm C, Pistrosch F, Herbrig K, Gross P: antagonisti della vasopressina come agenti acquaretici per il trattamento dell’iponatriemia. Am J Med. 2006 Jul;119(7 Suppl 1):S87-92.
4. Ali F, Raufi MA, Washington B, Ghali JK: Conivaptan: un antagonista doppio del recettore della vasopressina v1a/v2. Cardiovasc Drug Rev. 2007 Fall;25(3):261-79.
5. Wada K, Matsukawa U, Fujimori A, Arai Y, Sudoh K, Sasamata M, Miyata K: Un nuovo antagonista del recettore della vasopressina doppio V1A/V2, conivaptan cloridrato, migliora l’iponatriemia nei ratti con sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Biol Pharm Bull. 2007 Jan;30(1):91-5.
6. Walter KA: Conivaptan: nuovo trattamento per l’iponatriemia. Am J Health Syst Pharm. 2007 Jul 1;64(13):1385-95.
7. Mao ZL, Stalker D, Keirns J: Pharmacokinetics of conivaptan hydrochloride, a vasopressin V(1A)/V(2)-receptor antagonist, in patients with euvolemic or hypervolemic hyponatremia and with or without congestive heart failure from a prospective, 4-day open-label study. Clin Ther. 2009 Jul;31(7):1542-50. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.07.011.
8. Ghali JK, Koren MJ, Taylor JR, Brooks-Asplund E, Fan K, Long WA, Smith N: Efficacia e sicurezza di conivaptan orale: un antagonista del recettore della vasopressina V1A/V2, valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo in pazienti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;91(6):2145-52. Epub 2006 Mar 7.
9. Annane D, Decaux G, Smith N: Efficacia e sicurezza di conivaptan orale, un antagonista del recettore della vasopressina, valutato in uno studio randomizzato e controllato in pazienti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica. Am J Med Sci. 2009 Jan;337(1):28-36. doi: 10.1097/MAJ.0b013e31817b8148.
10. Ghali JK, Farah JO, Daifallah S, Zabalawi HA, Zmily HD: Conivaptan e il suo ruolo nel trattamento dell’iponatriemia. Drug Des Devel Ther. 2009 Dec 29;3:253-68.
11. Ali F, Guglin M, Vaitkevicius P, Ghali JK: potenziale terapeutico degli antagonisti del recettore della vasopressina. Farmaci. 2007;67(6):847-58.
12. Hoque MZ, Arumugham P, Huda N, Verma N, Afiniwala M, Karia DH: Conivaptan: promessa di trattamento in insufficienza cardiaca. Expert Opin Pharmacother. 2009 Sep;10(13):2161-9. doi: 10.1517/14656560903173237.

Enzimi

Tipo Proteina Organismo Uomini Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Substrato

Inibitore

Funzione generale Vitamina d3 25-Attività idrossilasi Funzione specifica I citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi dell’eme-tiolato. Nei microsomi del fegato, questo enzima è coinvolto in una via di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Esegue una varietà di reazioni di ossidazione… Nome del gene CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytochrome P450 3A4 Molecular Weight 57342.67 Da

1. Ali F, Raufi MA, Washington B, Ghali JK: Conivaptan: a dual vasopressin receptor v1a/v2 antagonist . Cardiovasc Drug Rev. 2007 Fall;25(3):261-79.
2. Interazioni farmacologiche & Etichettatura – FDA
3. FDA Sviluppo di farmaci e interazioni farmacologiche: Tabella dei Substrati, Inibitori e Induttori

Trasportatori

Tipo Proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Inibitore

Funzione Generale Xenobiotico-Funzione specifica Pompa di efflusso dipendente dall’energia responsabile della diminuzione dell’accumulo di farmaci in cellule multi-farmaco-resistenti. Nome del gene ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Peso molecolare 141477.255 Da

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Farmaco creato il 13 giugno 2005 13:24 / Aggiornato il 04 marzo 2021 11:35