Corlanor

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Corlanor blocca il canale iperpolarizzato attivato da nucleotidi ciclici (HCN) responsabile della corrente If dello stimolatore cardiaco, che regola la frequenza cardiaca. In studi di elettrofisiologia clinica, gli effetti cardiaci sono stati più pronunciati nel nodo senoatriale (SA), ma il prolungamento dell’intervallo AH si è verificato come ha prolungamento dell’intervallo PR. Non c’era nessun effetto sulla ripolarizzazione ventricolare e nessun effetto sulla contrattilità miocardica.

Corlanor può anche inibire la corrente retinica Ih. Ih è coinvolto nella riduzione delle risposte retiniche agli stimoli luminosi. In circostanze scatenanti (ad esempio, rapidi cambiamenti di luminosità), inibizione parziale di Ih da Corlanor può essere alla base dei fenomeni luminosi sperimentato da pazienti. I fenomeni luminosi (fosfeni) sono descritti come una luminosità aumentata transitoria in un’area limitata del campo visivo.

Farmacodinamica

Corlanor causa una riduzione dose-dipendente della frequenza cardiaca. Atrecommended dosi, riduzione della frequenza cardiaca è di circa 10 bpm a riposo e durante l’esercizio. L’analisi della riduzione della frequenza cardiaca rispetto alla dose indica un plateaueffect a dosi > 20 mg due volte al giorno. In uno studio di soggetti con malattia preesistente del sistema di conduzione (blocco AV di primo o secondo grado o blocco di branca destra o sinistra) che richiede uno studio elettrofisiologico, IV ivabradina (0.20mg/kg) ha rallentato la frequenza cardiaca complessiva di circa 15 bpm, ha aumentato l’intervallo PR (29 msec) e ha aumentato l’intervallo AH (27 msec).

Corlanor non ha effetti inotropi negativi.Ivabradine aumenta l’intervallo QT non corretto con rallentamento della frequenza cardiaca ma non causa un prolungamento corretto del QT.

Farmacocinetica

La concentrazione di picco (Cmax) e l’area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) sono simili per ivabradina e S 18982 tra soluzione orale e compresse per la stessa dose.

Assorbimento E Biodisponibilità

Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di ivabradina sono raggiunte in circa 1 ora in condizioni di digiuno.La biodisponibilità orale assoluta dell’ivabradina è circa il 40% a causa dell’eliminazione di primo passaggio nell’intestino e nel fegato.

Il cibo ritarda l’assorbimento di circa 1 ora e aumenta l’esposizione plasmatica dal 20% al 40%. Corlanor deve essere preso con il cibo.

Ivabradina è legata per circa il 70% alle proteine plasmatiche, e il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 L.

Metabolismo ed escrezione

La farmacocinetica dell’ivabradina è lineare in un intervallo di dosi da 0,5 mg a 24 mg. L’ivabradina è ampiamente metabolizzata nel fegato e nell’intestino dall’ossidazione mediata dal CYP3A4. Il principale metabolita è il derivato N-desmetilato (S 18982), che è equipotente all’ivabradina e circola a concentrazioni di circa il 40% rispetto all’ivabradina. Il derivato N-desmetilato è anche metabolizzato dal CYP3A4. I livelli plasmatici dell’ivabradina diminuiscono con un’emivita di distribuzione di 2 ore e un’emivita effettiva di circa 6 ore.

La clearance totale dell’ivabradina è di 24 L/h, e la clearance renale è di circa 4,2 L/h, con ~ 4% di una dose orale escreta immutata nelle urine. L’escrezione dei metaboliti avviene in misura simile attraverso le feci e le urine.

Interazioni farmacologiche

Gli effetti dei farmaci co-somministrati (inibitori del CYP3A4, substrati, induttori e altri farmaci somministrati in concomitanza) sulla farmacocinetica del Corlanor sono stati studiati in diversi studi a dose singola e multipla. Le misure farmacocinetiche che indicano la grandezza di queste interazioni sono presentate nella Figura 2.

Figura 2: Impatto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica di Corlanor

L’esposizione alla digossina non è cambiata in caso di somministrazione contemporanea di ivabradina. Nessun aggiustamento della dose è richiesto quando l’ivabradina viene somministrata in concomitanza con la digossina.

Effetto dell’ivabradina sulla farmacocinetica della metformina

L’ivabradina, dosata a 10 mg due volte al giorno fino allo stato stazionario, non ha influenzato la farmacocinetica della metformina (un substrato sensibile del trasportatore di cationi organici). I rapporti geometrici medi (intervallo di confidenza del 90%) di Cmax e AUCinf di metformina, con e senza ivabradina erano 0,98 e 1,02, rispettivamente. È necessario un aggiustamento della nodose per la metformina quando viene somministrata con Corlanor.

Popolazioni specifiche

Età

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche (AUC o Cmax) tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) o molto anziani (≥ 75 anni) e la popolazione complessiva dei pazienti.

Malattia epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e moderata (Child-Pugh B), la farmacocinetica di Corlanor è simile a quella dei pazienti con funzione epatica normale. Non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C).

Malattia renale

La compromissione renale (clearance della creatinina da 15 a 60mL/min) ha un effetto minimo sulla farmacocinetica di Corlanor. Nessun dato disponibile per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min.

Pediatria

La farmacocinetica dell’ivabradina e del principale metabolita S 18982 è stata valutata in 70 pazienti pediatrici con cardiomiopatia dilatativa e insufficienza cardiaca cronica sintomatica di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni somministrati due volte al giorno con ivabradina.Le esposizioni all’ivabradina e ai metaboliti di S 18982 sono state misurate dopo un dosaggio basato sul peso e una titolazione della dose progettata per raggiungere una dose che permetta una riduzione del 20% della frequenza cardiaca senza indurre bradicardia e/o segni o sintomi correlati alla bradicardia. Le analisi hanno mostrato che la relazione tra esposizione e riduzione della frequenza cardiaca era simile nei gruppi di età pediatrica e negli adulti. Le esposizioni allo steadystate di ivabradina e S 18982 a seguito di dosi di mantenimento in pazienti pediatrici sono simili alle esposizioni ottenute in pazienti adulti con insufficienza cardiaca somministrati 5 mg BID.

Tossicologia E/O Farmacologia Animale

Sono stati osservati cambiamenti reversibili nella funzione retinica nei cani cui è stata somministrata ivabradina per via orale a dosi totali di 2, 7 o 24 mg/kg/giorno (approssimativamente da 0,6 a 50 volte l’esposizione umana all’MRHD basata su AUC0-24hr) per 52 settimane. La funzione retinica valutata mediante elettroretinografia ha dimostrato riduzioni nelle risposte del sistema del cono, che si sono invertite entro una settimana dopo la somministrazione, e non sono state associate a danni alle strutture oculari come valutato dalla microscopia ottica. Questi dati sono coerenti con l’effetto farmacologico diivabradina legata alla sua interazione con iperpolarizzazione attivato Ih correnti nella retina, che condividono omologia con il pacemaker cardiaco If corrente.

Studi clinici

Infarto in pazienti adulti

SHIFT

Il trattamento dell’insufficienza cardiaca sistolica con l’inibitorevabradina Trial (SHIFT) era uno studio randomizzato, studio in doppio cieco che confrontava Corlanor e placebo in 6558 pazienti adulti con insufficienza cardiaca stabile di classe NYHA da II a IV, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 35% e frequenza cardiaca a riposo ≥ 70 bpm. I pazienti dovevano essere clinicamente stabili da almeno 4 settimane con un regime clinico ottimizzato e stabile, che includeva dosi massimamente tollerate di beta-bloccanti e, nella maggior parte dei casi, ACE inibitori o ARB, spironolattone e diuretici, con ritenzione di liquidi e sintomi di congestione minimizzati. I pazienti dovevano essere stati ricoverati per insufficienza cardiaca entro 12 mesi prima dell’ingresso dello studio.

La causa sottostante di CHF era malattia coronarica nel 68% dei pazienti. Al basale, circa il 49% dei soggetti randomizzati eranoNYHA classe II, il 50% erano NYHA classe III e il 2% erano NYHA classe IV. La frazione di eiezione ventricolare sinistra media era del 29%. Tutti i soggetti sono stati iniziati con Corlanor 5 mg (o placebo corrispondente) due volte al giorno e la dose è stata aumentata a 7,5 mg due volte al giorno o diminuita a 2,5 mg due volte al giorno per mantenere la frequenza cardiaca a riposo tra 50 e 60 bpm, come tollerato. L’endpoint primario era un acomposito della prima occorrenza di un’ospedalizzazione per peggioramento dell’infarto o della morte cardiovascolare.

La maggior parte dei pazienti (89%) stava assumendo beta-bloccanti, con il 26% su dosi target giornaliere definite dalle linee guida. Le ragioni principali per non ricevere le dosi di beta-bloccanti thetarget al basale erano ipotensione (45% dei pazienti non attarget), fatica (32%), dispnea (14%), vertigini (12%), storia di scompenso cardiaco (9%) e bradicardia (6%). Per l’11% dei pazienti che non ricevevano alcun beta-bloccante al basale, le ragioni principali erano la malattia polmonare cronico-ostruttiva, ipotensione e asma. La maggior parte dei pazienti assumeva anche ACE-inibitori e/o antagonisti dell’angiotensina II (91%), diuretici (83%) e agenti anti-aldosterone (60%). Pochi pazienti avevano un impiantablecardioverter-defibrillatore (ICD) (3.2%) o un dispositivo di terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT) (1.1%). Il follow-up mediano era di 22,9 mesi. A 1 mese, il 63%, il 26% e l’8% dei pazienti trattati con Corlanor stavano assumendo 7,5, 5 e 2,5 mg BID, mentre il 3% aveva abbandonato il farmaco, principalmente per bradicardia.

SHIFT ha dimostrato che Corlanor ha ridotto il rischio dell’endpoint combinato di ospedalizzazione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare sulla base di un’analisi time-to-event (hazard ratio: 0,82, intervallo di confidenza al 95%: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (Tabella 3). L’effetto del trattamento rifletteva solo una riduzione del rischio di ospedalizzazione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca; non c’era alcun effetto favorevole sulla componente di mortalità dell’endpoint primario. Nella popolazione complessiva di trattamento, Corlanor ha avuto un beneficio nostaticamente significativo sulla morte cardiovascolare.

Tabella 3: SHIFT – Incidenza dell’endpoint primario composito e componenti

Endpoint	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Hazard Ratio		p-valore
	n	%	PY%	n	%	PY%
Endpoint composito primario: Tempo alla prima ospedalizzazione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare	793	24.5	14.5	937	28.7	17.7	0.82		< 0.0001
Ospedalizzazione per peggioramento insufficienza cardiaca	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Morte cardiovascolare come primo evento	288	8.9	4.8	277	8.5	4.7
Soggetti con eventi in qualsiasi momento
Ospedalizzazione per peggioramento dell’insufficienza cardiacab	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0.74
Morte cardiovascolareb	449	13.9	7.5	491	15.0	8.3	0.91
a I soggetti che sono morti lo stesso giorno di calendario del loro primo ricovero per peggioramento dell’insufficienza cardiaca sono contati sotto la morte cardiovascolare. b Le analisi dei componenti dell’endpoint primario composito non erano prospetticamente previste per essere aggiustate per la molteplicità. N: numero di pazienti a rischio; n: numero di pazienti che hanno sperimentato l’endpoint; %: tasso di incidenza = (n/N) × 100; % PY: tasso di incidenza annuale = (n/numero di anni-paziente) × 100; CI: intervallo di confidenza Il rapporto di rischio tra i gruppi di trattamento (ivabradina/placebo) è stato stimato sulla base di un modello proporzionale di Cox aggiustato con assunzione di beta-bloccanti alla randomizzazione (sì/no) come covariata; p-value: Wald test

La curva di Kaplan-Meier (Figura3) mostra il tempo al primo verificarsi dell’endpoint primario composito di ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso cardiaco o morte cardiovascolare nello studio complessivo.

Figura 3: SHIFT: Time to First Event of PrimaryComposite Endpoint

Una vasta gamma di caratteristiche demografiche, caratteristiche della malattia al basale e farmaci concomitanti al basale sono stati esaminati per la loro influenza sugli esiti. Molti di questi risultati sono mostrati nella Figura 4. Tali analisi devono essere interpretate con cautela, in quanto le differenze possono riflettere il gioco del caso tra un gran numero di analisi.

La maggior parte dei risultati mostrano effetti coerenti con il risultato generale dello studio. Il beneficio di Corlanor sull’endpoint primario in SHIFT sembra diminuire con l’aumento della dose di beta-bloccanti, con poco o nessun beneficio dimostrato nei pazienti che assumono dosi di beta-bloccanti definite dalle linee guida.

Figura 4: Effetto del trattamento sull’endpoint primario composito nei sottogruppi

Nota: La figura sopra presenta effetti in vari sottogruppi, che sono tutti caratteristiche basali. I limiti di confidenza al 95% che sono mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati e possono non riflettere l’effetto di un particolare fattore dopo l’aggiustamento per tutti gli altri fattori. L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere interpretata in modo eccessivo.

BEAUTIFUL And SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure

BEAUTIFUL era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 10.917 pazienti adulti con malattia coronarica, funzione sistolica ventricolare sinistra compromessa (frazione di eiezione< 40%) e frequenza cardiaca a riposo ≥ 60 bpm. I pazienti avevano sintomi stabili di insufficienza cardiaca e/o angina da almeno 3 mesi e ricevevano farmaci cardiovascolari convenzionali a dosi stabili da almeno 1 mese. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a Corlanor o placebo ad una dose iniziale di 5 mg due volte al giorno con la dose aumentata a 7.5 mg due volte al giorno a seconda della frequenza cardiaca a riposo e della tollerabilità. L’endpoint primario era ilcomposito del tempo alla prima morte cardiovascolare, all’ospedalizzazione per infarto acutemiocardico o all’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o in peggioramento.La maggior parte dei pazienti erano di classe NYHA II (61,4%) o classe III (23,2%) – nessuno era di classe IV. Attraverso un follow-up mediano di 19 mesi, Corlanor non ha significativamente influenzato l’endpoint primario composito (HR 1.00, 95% CI = 0.91, 1.10).

SIGNIFY era uno studio randomizzato, in doppio cieco che somministrava Corlanor o placebo a 19.102 pazienti adulti con malattia coronarica stabile ma senza insufficienza cardiaca clinicamente evidente (NYHA classe I). Corlanor è stato iniziato ad una dose di 7,5 mg due volte al giorno e la dose potrebbe essere aumentata fino a 10 mg due volte al giorno o ridotta a 5,0 mg due volte al giorno per raggiungere una frequenza cardiaca target di 55-60 bpm. L’endpoint primario era costituito dal primo caso di morte cardiovascolare o infarto miocardico. Attraverso un follow-up mediano di 24,1 mesi, Corlanor non ha influenzato significativamente l’endpoint primario composito (HR 1,08, 95% CI = 0,96, 1,20).

Heart Failure In Pediatric Patients

Perché Corlanor era efficace nel migliorare i risultati nei pazienti con cardiomiopatia dilatata (DCM) in SHIFT, l’effetto sulla frequenza cardiaca era considerato una base ragionevole per dedurre benefici clinici nei pazienti pediatrici con DCM. Così, Corlanor è stato valutato per il suo effetto sulla frequenza cardiaca in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in bambini con DCM sintomatica. Lo studio ha raccolto dati da 116 pazienti di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni con DCM in ritmo sinusale, insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA/Ross e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 45%. I pazienti dovevano essere clinicamente stabile per almeno 4 settimane e su terapia medica ottimizzata con frequenza cardiaca aresting (HR) conforme ai seguenti criteri:

• HR ≥ 105 bpm nel sottogruppo di età 6 – 12 mesi.
• HR ≥ 95 bpm nella fascia di età 1 – 3 anni.
• HR ≥ 75 bpm nella fascia di età 3 – 5 anni.
• HR ≥ 70 bpm nella fascia di età 5 – 18 anni.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere Corlanor o placebo. Le dosi del farmaco di studio sono state titolate in un periodo di 2-8 settimane per raggiungere una riduzione della frequenza cardiaca del 20% senza indurre bradicardia. La riduzione della frequenza cardiaca Thetarget è stata ottenuta alla fine del periodo di titolazione in una proporzione significativamente maggiore di pazienti con Corlanor vs. placebo (72%vs. 16% rispettivamente; Odds Ratio = 15; 95% CI = ). Una riduzione statisticamente significativa della frequenza cardiaca è stata osservata con Corlanor rispetto al placebo alla fine del periodo di titolazione (-23 ± 11 bpm contro -2 ± 12 bpm rispettivamente).