Corvert (Ibutilide Fumarato Iniezione): Usi, dosaggio, effetti collaterali, interazioni, avvertenze

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

L’iniezione di CORVERT prolunga la durata del potenziale d’azione nei miociti cardiaci adulti isolati e aumenta la refrattarietà atriale e ventricolare in vivo, cioè, effetti elettrofisiologici di classe III. Tensione morsetto studiindicare che CORVERT, a concentrazioni nanomolari, ritardi ripolarizzazione byactivation di un lento, corrente verso l’interno (prevalentemente sodio), piuttosto che byblocking correnti di potassio verso l’esterno, che è il meccanismo con cui la maggior parte otherclass III antiaritmici agire. Questi effetti portano al prolungamento della durata del potenziale d’azione atriale e ventricolare e della refrattarietà, le proprietà elettrofisiologiche predominanti di CORVERT negli esseri umani che si pensa siano la base del suo effetto antiaritmico.

Effetti elettrofisiologici

CORVERT produce un lieve rallentamento della frequenza sinusale e della conduzione atrioventricolare. CORVERT non produce effetti clinicamente significativi sulla durata del QRS a dosi endovenose fino a 0,03 mg/kg somministrati per un periodo di 10 minuti. Sebbene non esista una relazione stabilita tra la concentrazione plasmatica e l’effetto antiaritmico, CORVERT produce un prolungamento dell’intervallo QT correlato alla dose, che si pensa sia associato alla sua antiaritmicità. (Vedi AVVERTENZE per la relazione tra il prolungamento del QTc e le aritmie di tipo de pointes). In uno studio su volontari sani, le infusioni endovenose di CORVERT hanno provocato un prolungamento dell’intervallo QT che era direttamente correlato alla concentrazione plasmatica di ibutilide durante e dopo infusioni di 10 minuti e 8 ore. È stata mostrata una ripida relazione concentrazione/risposta di ibutilide (QTprolongation). L’effetto massimo era una funzione della dose di CORVERT e della velocità di infusione.

Effetti emodinamici

Uno studio sulla funzione emodinamica in pazienti con frazioni di eiezione sia superiori che inferiori al 35% non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla produzione cardiaca, sulla pressione arteriosa polmonare media o sulla pressione di incuneamento capillare polmonare a dosi di CORVERT fino a 0. 03 mg/kg.03 mg/kg.

Farmacocinetica

Dopo l’infusione endovenosa, le plasmaconcentrazioni di ibutilide diminuiscono rapidamente in modo multiesponenziale. La farmacocinetica dell’ibutilide è altamente variabile tra i soggetti. L’ibutilide ha un’alta clearance plasmatica sistemica che approssima il flusso sanguigno epatico (circa 29mL/min/kg), un grande volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 11 L/kg) in volontari sani e un minimo (circa 40%) legame proteico. L’ibutilide viene anche eliminato rapidamente e altamente distribuito in pazienti in trattamento per flutter atriale o fibrillazione atriale. L’emivita di eliminazione è in media di circa 6 ore (range da 2 a 12 ore). La farmacocinetica dell’ibutilide è lineare rispetto alla dose di CORVERT nella gamma di dosi da 0,01 mg/kg a 0,10 mg/kg. Gli enantiomeri di ibutilide fumarato hanno proprietà farmacocinetiche simili tra loro e all’ibutilide fumarato.

La farmacocinetica di CORVERT Injection nei pazienti con flutter atriale o fibrillazione atriale è simile indipendentemente dal tipo di aritmia, dall’età del paziente, dal sesso o dall’uso concomitante di digossina, bloccanti dei canali del calcio o beta bloccanti.

Metabolismo ed eliminazione

In volontari maschi sani, circa l’82% di una dose di 0,01 mg/kg di ibutilide fumarato è stato escreto nelle urine (circa il 7% della dose come ibutilide invariata) e il resto (circa il 19%) è stato recuperato nelle feci.

Otto metaboliti di ibutilide sono stati rilevati nel metabolicprofiling delle urine. Si pensa che questi metaboliti si formino principalmente per ω-ossidazione seguita da β-ossidazione sequenziale della catena laterale eptilica dell’ibutilide. Degli otto metaboliti, solo l’ω-idrossimetabolita possiede proprietà elettrofisiologiche di classe III simili a quelle dell’ibutilide in un modello di miocardio di coniglio isolato in vitro. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo, tuttavia, sono meno del 10% di quelle dell’ibutilide.

Studi clinici

Il trattamento con ibutilide fumarato per via endovenosa per la determinazione di flutter/fibrillazione atriale di recente insorgenza è stato valutato in 466 pazienti partecipanti a due studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. I pazienti avevano avuto le loro aritmie per 3 ore a 90 giorni, eranoanticoagulati per almeno 2 settimane se la fibrillazione atriale era presente più di 3 giorni, avevano potassio sierico di almeno 4.0 mEq/L e QTc inferiore a 440 msec, ed erano monitorati da telemetria per almeno 24 ore. I pazienti non potevano essere onclass I o altri antiaritmici di classe III (questi dovevano essere interrotti almeno 5 emivite prima dell’infusione), ma potevano essere su bloccanti dei canali del calcio, beta bloccanti o digossina. In uno studio, singole infusioni di 10 minuti da 0,005 a 0,025 mg/kg sono state testate in gruppi paralleli (da 0,3 a 1,5 mg in una persona di 60 kg). Nel secondo studio, sono state valutate fino a due infusioni di ibutilide fumarato: la prima da 1,0 mg, la seconda da 10 minuti dopo il completamento della prima infusione, da 0,5 o 1,0 mg. In un terzo studio in doppio cieco, 319 pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale da 3 ore a 45 giorni sono stati randomizzati a ricevere singole infusioni endovenose di 10 minuti di sotalolo (1,5 mg/kg) o CORVERT (1 mg o 2 mg). Tra i pazienti con flutter atriale, il 53% che ha ricevuto 1 mg di ibutilide fumarato e il 70% che ha ricevuto 2 mg di ibutilide fumarateconvertito, rispetto al 18% di quelli che hanno ricevuto sotalolo. Nei pazienti con atrialfibrillazione, il 22% che riceve 1 mg di ibutilide fumarato e il 43% che riceve 2 mg di ibutilide fumarato si è convertito rispetto al 10% dei pazienti che ricevono sotalolo.

I pazienti negli studi di registrazione erano emodinamicamente stabili. I pazienti con condizioni cardiovascolari specifiche come l’insufficienza cardiaca sintomatica, il recente infarto miocardico acuto e l’angina sono stati esclusi. Circa due terzi avevano sintomi cardiovascolari e la maggior parte dei pazienti aveva l’allargamento dell’atrio sinistro, una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, una storia di malattia valvolare o una storia precedente di fibrillazione atriale o flutter. La cardioversione elettrica era consentita 90 minuti dopo l’infusione eracompleta. I pazienti potevano essere somministrati altri farmaci antiaritmici 4 ore dopo l’infusione.

I risultati dei primi due studi sono mostrati nelle seguenti tabelle. La conversione del flutter/ fibrillazione atriale di solito (70% di coloro che si sono convertiti) si è verificata entro 30 minuti dall’inizio dell’infusione ed era correlata alla dose. L’ultima conversione vista è stata a 90 minuti dopo l’inizio dell’infusione. La maggior parte dei pazienti convertiti è rimasta nel normale ritmo sinusale per 24 ore. Overallresponses in questi pazienti, definito come la cessazione delle aritmie per qualsiasi lunghezza di tempo durante o entro 1 ora dopo l’infusione completata della dose randomizzata, erano nella gamma di 43% al 48% a dosi superiori a 0.0125 mg/kg (vs 2% per il placebo). Le risposte a ventiquattro ore erano simili. Per queste aritmie atriali, l’ibutilide era più efficace nei pazienti con flutter che con fibrillazione ( ≥ 48% vs ≤ 40%).

PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE HA CONVERTITO (prima prova)

		Placebo	Ibutilide
		Placebo	0.005 mg/kg	0,01 mg/kg	0,015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Entrambi	Inizialmente*	2	12	33	45	48
Entrambi	A 24 ore†	2	12	28	42	43
Flutter atriale	Inizialmente*	0	14	30	58	55
Flutter atriale	A 24 ore†	0	14	30	58	50
Fibrillazione atriale	Inizialmente*	5	10	35	32	40
Fibrillazione atriale	A 24 ore†	5	10	25	26	35
*Percento di pazienti convertiti entro 70 minuti dall’inizio dell’infusione †Percento di pazienti che sono rimasti in ritmo sinusale 24 ore dopo la somministrazione.

PERCENTuale di pazienti che si sono convertiti (secondo studio)

		Placebo	Ibutilide
		Placebo	1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Entrambi	Inzialmente*	2	43	44
Entrambi	A 24 ore†	2	34	37
Flutter atriale	Inizialmente*	2	48	63
Flutter atriale	A 24 ore†	2	45	59
Fibrillazione atriale	Inizialmente*	2	38	25
Fibrillazione atriale	A 24 ore†	2	21	17
*Percento di pazienti che si sono convertiti entro 90 minuti dall’inizio dell’infusione. †Percento di pazienti che sono rimasti in ritmo sinusale 24 ore dopo la somministrazione.

Il numero di pazienti che sono rimasti nel ritmo convertito alla fine delle 24 ore era leggermente inferiore a quello dei pazienti convertiti inizialmente, ma la differenza tra i tassi di conversione per l’ibutilidecompared al placebo era ancora statisticamente significativa. Nel follow-up a lungo termine, circa il 40% di tutti i pazienti è rimasto libero da recidive, di solito con il trattamento profilattico cronico, da 400 a 500 giorni dopo il trattamento acuto, indipendentemente dal metodo di conversione.

I pazienti con insorgenza più recente di aritmia avevano un tasso di conversione più elevato. I tassi di risposta erano del 42% e del 50% per i pazienti con insorgenza di fibrillazione atriale/flutter da meno di 30 giorni nei due studi efficaci rispetto al 16% e al 31% in quelli con aritmie più croniche.

Ibutilide era ugualmente efficace nei pazienti di età inferiore e superiore a 65 anni e in uomini e donne. Le pazienti donne costituivano circa il 20% dei pazienti negli studi controllati.

Post-Chirurgia Cardiaca

In uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, 302 pazienti con fibrillazione atriale (n=201) o flutter atriale (n=101) che si sono verificati da 1 a 7 giorni dopo un bypass coronarico o un intervento valvolare e sono durati da 1 ora a 3 giorni sono stati randomizzati a ricevere due infusioni di 10 minuti di placebo, o 0,25, 0,5 o 1 mg di ibutilide fumarato. Tra i pazienti con flutter atriale, i tassi di conversione a 1,5 ore sono stati: placebo, 4%; ibutilide fumarato 0,25 mg, 56%; ibutilide fumarato 0,5 mg, 61%; e ibutilide fumarato 1 mg, 78%. Tra i pazienti con fibrillazione atriale, i tassi di conversione a 1,5 ore erano: placebo, 20%; 0,25 mg ibutilide fumarato, 28%; 0,5 mg ibutilide fumarato, 42%, e 1 mg ibutilide fumarato, 44%. La maggior parte dei pazienti (53% e 72% nei gruppi di dosaggio da 0,5 mg e 1 mg, rispettivamente) convertiti al ritmo sinusale sono rimasti nel ritmo sinusale per 24 ore. Ai pazienti non sono stati somministrati altri farmaci antiaritmici entro 24 ore dall’infusione di ibutilide fumarato in questo studio.