Cosa sono i fattori stimolanti le colonie?

Dal dott. Liji Thomas, MDRReviewed by Afsaneh Khetrapal, BSc

I fattori stimolanti il colon (CSF) sono molecole intriganti, che sono glicoproteine che controllano la produzione e anche alcune funzioni di granulociti e macrofagi, le cellule immunitarie che sono principalmente responsabili della protezione del corpo contro le infezioni. Mentre la loro presenza era sospettata nella prima parte del 20° secolo, fu solo nel 1965 che i ricercatori osservarono la crescita dei globuli bianchi in colonie derivate da una singola cellula ciascuna, chiamate cellule precursori o progenitrici.

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Le colonie consistevano in granulociti in crescita. La loro crescita era in proporzione diretta alla presenza di un fattore chiamato, per l’epoca, fattore stimolante le colonie, o CSF. Oggi si sa che questi fattori sono di immensa importanza nel trattamento dei bassi livelli di globuli bianchi dopo la chemioterapia nei pazienti oncologici.

Tipi di CSF

Ci sono quattro CSF separati che hanno modalità di azione separate, e si trovano in piccole quantità nei tessuti. Essi sono chiamati:

• GM-CSF o CSF2, che stimola la proliferazione di granulociti, macrofagi, e anche eosinofili, così come i megacariociti, le cellule progenitrici delle piastrine, ad alte dosi
• M-CSF o CSF1 che stimola la formazione di colonie di macrofagi
• G-CSF o CSF3 che causa la formazione di colonie di granulociti ma anche di granulociti-macrofagi in misura minore
• Multi-CSF o IL-3 che stimola la formazione di colonie per un ampio spettro di cellule del sangue

Storia dell’estrazione del CSF

I primi ad essere purificati furono GM-CSF e M-CSF nel 1977, seguiti da IL-3 e G-CSF, dai ratti. Poco dopo, i CSF umani furono purificati usando linee cellulari tumorali umane. Ancora più tardi, le tecniche di biologia molecolare sono riuscite a produrre cDNA clonati per tutte e quattro le molecole in un paio di anni dal 1984 al 1986. Vengono prodotti in quantità minime, tranne in presenza di infezioni o endotossine, o altri antigeni estranei, quando il livello aumenta di mille volte nel giro di poche ore.

L’eccezione è il M-CSF che è più stabile. Nel complesso, i CSF sono molto reattivi agli stimoli esterni e in grado di regolare il tasso di proliferazione delle cellule del sangue. Agiscono su recettori specifici presenti sui granulociti e sulle cellule monocito-macrofagiche, stimolandole a maturare da cellule progenitrici a cellule mature. Questo fa sì che lascino il flusso sanguigno ed entrino nelle cellule attraverso il legame con i recettori, in seguito al quale vengono scisse.

Azioni

I CSF sono essenziali per permettere a tutte le cellule del sangue della serie dei granulociti e dei monociti di dividersi, sia le cellule progenitrici che la loro progenie. Una curva a forma di S riflette il modo in cui queste cellule rispondono ai CSF, con cicli cellulari più brevi che portano ad una divisione cellulare più veloce.

Inoltre, provocano una maggiore proliferazione ad ogni nuovo giro della ruota della riproduzione e impediscono l’apoptosi (morte cellulare programmata). Quindi, sono anche necessari alla sopravvivenza delle cellule emopoietiche. Ogni CSF agisce prevalentemente su popolazioni cellulari specifiche, come il G-CSF che agisce per produrre il 75% dei granulociti in condizioni normali.

D’altra parte, il GM-CSF agisce per promuovere le funzioni delle cellule mature piuttosto che la loro formazione di per sé.

M-CSF è necessario sia per formare e far maturare i macrofagi, ma anche per l’eruzione dei denti e per il successo della gestazione.

IL-3 è coinvolto nelle risposte ai parassiti che coinvolgono mastociti e basofili, sotto forma di reazioni di ipersensibilità di tipo IV.

Tutti loro agiscono anche in armonia per regolare la formazione del sangue sia in salute che in malattia, promuovendo o inibendo le azioni di ogni altro per produrre il giusto mix di cellule e funzioni.

I CSF promuovono anche una maturazione più rapida e una migliore sopravvivenza, nonché gradi più elevati di funzione delle cellule mature. Insieme al fattore delle cellule staminali, i CSF possono promuovere la divisione delle prime cellule che formano il sangue. Sono anche in grado di produrre la maturazione nelle linee cellulari leucemiche e possono decidere da che parte maturano i precursori delle cellule del sangue, nella serie dei granulociti o dei macrofagi, sulla base di eventi osservati in laboratorio. Possono anche promuovere la funzione cellulare nelle cellule mature, compresa la chemiotassi, gli eventi ossidativi coinvolti nel metabolismo cellulare, la fagocitosi anticorpo-dipendente e l’uccisione microbica.

Le prime ricerche hanno dimostrato che la somministrazione preventiva di CSF potrebbe migliorare l’immunità nei pazienti in chemioterapia se somministrata prima dell’esposizione alle infezioni. Tuttavia, livelli eccessivamente alti di queste molecole hanno causato un’infiammazione grave e pericolosa per la vita di molti organi tra cui il polmone, i muscoli e l’intestino, prurito della pelle refrattario al trattamento, e paralisi con rapida mortalità, in esperimenti sui topi utilizzando diversi CSF.

La scoperta che GM-CSF e IL-3 sono necessari per la divisione e la sopravvivenza delle cellule leucemiche, e possono anche agire come oncogeni per trasformare le cellule del sangue in cellule leucemiche, può significare che la divisione cellulare deve essere squilibrata per favorire la formazione eccessiva e autonoma di una serie di cellule che formano il sangue, insieme alla sua acquisizione del potere di stimolare la propria crescita attraverso la secrezione di questi CSF.

Usi

• G-CSF e GM-CSF sono stati utilizzati per aumentare i livelli di granulociti nel sangue periferico in pazienti oncologici in chemioterapia, con una chiara risposta dose-dipendente, e prevenire così la caduta del numero di neutrofili con febbre dopo la chemioterapia. Questo è associato a un rischio maggiore di infezione fino al 60%, che non solo richiede un trattamento intensivo, ma può ritardare la chemioterapia o rendere necessarie dosi inferiori. Questo migliora la sopravvivenza del paziente, a sua volta.
• G-CSF è usato nel linfoma non-Hodgkin e nel carcinoma del seno (stadio iniziale). Il loro uso è associato a una riduzione di quasi il 50% della neutropenia con febbre e morte per infezione, mentre la sopravvivenza migliora del 40%.
• Un farmaco recentemente approvato è il G-CSF coniugato con polietilenglicole (PEG), chiamato anche G-CSF pegilato o pegfilgrastim. Viene trattenuto per un periodo più lungo nel corpo e può quindi ridurre drasticamente il numero di iniezioni necessarie per consentire il normale programma chemioterapico, soprattutto nei pazienti più anziani e più fragili. Molti dei principali organismi oncologici professionali ora raccomandano l’uso di questi fattori per prevenire le complicazioni infettive dovute alla neutropenia se un ricevente della chemioterapia ha un rischio del 20% o più di neutropenia febbrile, o altri fattori di rischio per tali complicazioni.
• I CSF possono prevenire la necessità del trapianto di midollo osseo nell’anemia aplastica indotta dalla chemioterapia. L’uso di GM-CSF o G-CSF può spingere in alto la conta delle cellule staminali del sangue periferico (PBSC), che possono poi essere usate per ripopolare il sangue con neutrofili e piastrine, molto più velocemente che con trapianti di midollo osseo usando cellule del midollo osseo, e paragonabile all’uso di innesti di midollo osseo con CSF. L’innesto di PBSC stimolato dal CSF è ora la tecnologia preferita soprattutto da quando è stata provata la sicurezza dei CSF nei donatori normali, per la sua relativa semplicità, l’alta efficacia e la gamma di applicazioni.
• I CSF possono essere usati per prevenire le infezioni per anni in condizioni come la neutropenia cronica.
• GM-CSF può anche aiutare a migliorare l’immunità regolando lo sviluppo delle cellule dendritiche. Queste cellule sono una parte essenziale dell’immunità innata in quanto presentano antigeni catturati ed elaborati per le risposte immunitarie anticorpali e cellulari.
• L’uso di questi CSF per stimolare l’immunità locale all’interno di un tumore e quindi ridurlo o rimuoverlo è attualmente in fase di studio.
• Un’area recente di interesse è l’uso del CSF per aiutare a ripristinare la normale funzione del midollo osseo in vittime di esposizione accidentale alle radiazioni.

Altre letture

• Tutti i contenuti dei fattori stimolanti le colonie

Scritto da

Dr. Liji Thomas

Il dottor Liji Thomas è un OB-GYN, che si è laureato presso il Government Medical College, Università di Calicut, Kerala, nel 2001. Liji ha praticato come consulente a tempo pieno in ostetricia/ginecologia in un ospedale privato per alcuni anni dopo la sua laurea. Ha assistito centinaia di pazienti con problemi legati alla gravidanza e all’infertilità, e si è occupata di oltre 2.000 parti, cercando sempre di ottenere un parto normale piuttosto che operativo.

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