Nel giro di tre settimane dalla sua vittoria, i riti di fondazione di Nuova Roma furono eseguiti, e la città molto più grande fu ufficialmente inaugurata l’11 maggio 330. Fu un atto di grande significato storico. Costantinopoli sarebbe diventata una delle grandi capitali mondiali, una fonte di potere imperiale e religioso, una città di grande ricchezza e bellezza, e la città principale del mondo occidentale. Fino all’ascesa degli stati marittimi italiani, era la prima città del commercio, nonché il capoluogo di quella che fino alla metà dell’XI secolo era la potenza più forte e prestigiosa d’Europa.
La scelta della capitale di Costantino ebbe effetti profondi sul mondo antico greco e romano. Spostò il centro di potere dell’Impero Romano, spostandolo verso est, e ottenne la prima unificazione duratura della Grecia. Culturalmente, Costantinopoli favorì una fusione di costumi, arte e architettura orientali e occidentali. La religione era cristiana, l’organizzazione romana e la lingua e la mentalità greca. Il concetto del diritto divino dei re, governanti che erano difensori della fede – in opposizione al re come divino stesso – si è sviluppato lì. Il solido d’oro di Costantino mantenne il suo valore e servì come standard monetario per più di mille anni. Con il passare dei secoli – l’impero cristiano durò 1.130 anni – Costantinopoli, sede dell’impero, doveva diventare importante quanto l’impero stesso; alla fine, sebbene i territori si fossero praticamente ridotti, la capitale resistette.
Le nuove mura della città di Costantino triplicarono le dimensioni di Bisanzio, che ora conteneva edifici imperiali, come l’Ippodromo completato iniziato da Settimio Severo, un enorme palazzo, sale legislative, diverse chiese imponenti e strade decorate con moltitudini di statue prese dalle città rivali. Oltre alle altre attrazioni della capitale, pane e cittadinanza gratuiti erano concessi a quei coloni che avrebbero riempito le zone vuote oltre le vecchie mura. C’era, inoltre, un’accoglienza per i cristiani, una tolleranza di altre credenze e la benevolenza verso gli ebrei.
Costantinopoli era anche un centro ecclesiastico. Nel 381 divenne la sede di un patriarca che era secondo solo al vescovo di Roma; il patriarca di Costantinopoli è ancora il capo nominale della chiesa ortodossa. Costantino inaugurò i primi concili ecumenici; i primi sei si tennero a Costantinopoli o nelle sue vicinanze. Nel 5° e 6° secolo gli imperatori erano impegnati a escogitare mezzi per tenere i monofisiti attaccati al regno. Nell’VIII e IX secolo Costantinopoli fu il centro della battaglia tra gli iconoclasti e i difensori delle icone. La questione fu risolta dal settimo concilio ecumenico contro gli iconoclasti, ma non prima che molto sangue fosse stato versato e innumerevoli opere d’arte distrutte. Le ali orientali e occidentali della chiesa si allontanarono ulteriormente, e dopo secoli di disaccordo dottrinale tra Roma e Costantinopoli si verificò uno scisma nell’XI secolo. Il papa inizialmente approvò il sacco di Costantinopoli nel 1204, poi lo declinò. Furono fatti vari tentativi per sanare la frattura di fronte alla minaccia turca alla città, ma le forze divisive del sospetto e della divergenza dottrinale erano troppo forti.
Entro la fine del IV secolo, le mura di Costantino erano diventate troppo strette per la ricca e popolosa metropoli. San Giovanni Crisostomo, scrivendo alla fine di quel secolo, disse che molti nobili avevano da 10 a 20 case e possedevano da 1 a 2.000 schiavi. Le porte erano spesso d’avorio, i pavimenti erano di mosaico o erano coperti da tappeti costosi, e i letti e i divani erano rivestiti di metalli preziosi.
La pressione della popolazione dall’interno, e la minaccia barbara dall’esterno, spinsero alla costruzione di mura più all’interno all’estremità della penisola. Queste nuove mura dell’inizio del V secolo, costruite sotto il regno di Teodosio II, sono quelle che si ergono oggi.
Nel regno di Giustiniano I (527-565) la Costantinopoli medievale raggiunse il suo zenit. All’inizio di questo regno si stima che la popolazione fosse di circa 500.000 persone. Nel 532 gran parte della città fu bruciata e molti abitanti uccisi nel corso della repressione dell’insurrezione di Nika, una rivolta delle fazioni dell’Ippodromo. La ricostruzione della città devastata diede a Giustiniano l’opportunità di impegnarsi in un programma di magnifiche costruzioni, di cui rimangono ancora molti edifici.
Nel 542 la città fu colpita da una peste che si dice abbia ucciso tre abitanti su cinque; il declino di Costantinopoli risale a questa catastrofe. Non solo la capitale, ma l’intero impero languì, e la lenta ripresa non fu visibile fino al IX secolo. Durante questo periodo la città fu spesso assediata dai Persiani e dagli Avari (626), dagli Arabi (dal 674 al 678 e di nuovo dal 717 al 718), dai Bulgari (813 e 913), dai Russi (860, 941, e 1043), e da un popolo turco errante, i Pecheneg (1090-91). Tutti non ebbero successo.
Nel 1082 ai veneziani furono assegnati quartieri nella città stessa (c’era un precedente cantone per i commercianti stranieri a Galata attraverso il Corno d’Oro) con speciali privilegi commerciali. Furono poi raggiunti da pisani, amalfitani, genovesi e altri. Questi gruppi italiani ottennero presto una stretta sul commercio estero della città – un monopolio che fu finalmente rotto da un massacro di italiani. Per qualche tempo i commercianti italiani non furono più autorizzati a stabilirsi a Galata.
Nel 1203 gli eserciti della quarta crociata, deviati dal loro obiettivo in Terra Santa, apparvero davanti a Costantinopoli, apparentemente per restaurare il legittimo imperatore bizantino, Isacco II. Anche se la città cadde, rimase sotto il proprio governo per un anno. Il 13 aprile 1204, tuttavia, i crociati irruppero nella città per saccheggiarla. Dopo un massacro generale, il saccheggio continuò per anni. I cavalieri crociati insediarono uno di loro, Baldovino di Fiandra, come imperatore, e i veneziani – principali istigatori della crociata – presero il controllo della chiesa. Mentre i latini si dividevano il resto del regno, i bizantini si trincerarono oltre il Bosforo a Nicea (oggi İznik) e in Epiro (oggi Grecia nord-occidentale). Il periodo del dominio latino (dal 1204 al 1261) fu il più disastroso nella storia di Costantinopoli. Persino le statue di bronzo furono fuse per ricavarne monete; tutto ciò che aveva valore fu preso. Le reliquie sacre furono strappate dai santuari e spedite agli istituti religiosi dell’Europa occidentale.
Nel 1261 Costantinopoli fu ripresa da Michele VIII (Paleologo), imperatore greco di Nicea. Per i due secoli successivi, il ridotto impero bizantino, minacciato sia dall’Occidente che dal crescente potere dei turchi ottomani in Asia Minore, condusse un’esistenza precaria. Alcune costruzioni furono realizzate alla fine del XIII e all’inizio del XIV secolo, ma da allora in poi la città fu in decadenza, piena di rovine e tratti di terreno deserto, in contrasto con la prospera condizione di Galata al di là del Corno d’Oro, che era stata concessa ai genovesi dal sovrano bizantino Michele VIII. Quando i turchi entrarono in Europa a metà del XIV secolo, il destino di Costantinopoli era segnato. La fine inevitabile fu ritardata dalla sconfitta dei turchi per mano di Timur (Tamerlano) nel 1402; ma nel 1422 il sultano ottomano di Turchia, Murad II, assediò Costantinopoli. Questo tentativo fallì, per poi essere ripetuto 30 anni dopo. Nel 1452 un altro sultano ottomano, Mehmed II, procedette a bloccare il Bosforo erigendo una forte fortezza nel suo punto più stretto; questa fortezza, chiamata Rumelihisarı, forma ancora uno dei principali punti di riferimento dello stretto. L’assedio della città iniziò nell’aprile del 1453. I turchi avevano non solo una schiacciante superiorità numerica ma anche cannoni che facevano breccia nelle antiche mura. Il Corno d’Oro era protetto da una catena, ma il sultano riuscì a trainare la sua flotta via terra dal Bosforo nel Corno d’Oro. L’assalto finale fu fatto il 29 maggio e, nonostante la disperata resistenza degli abitanti aiutati dai genovesi, la città cadde. L’ultimo imperatore bizantino, Costantino XI (Paleologo), fu ucciso in battaglia. Per tre giorni la città fu abbandonata al saccheggio e al massacro, dopo di che l’ordine fu ristabilito dal sultano.