Původ rozmanitosti protilátek
Přemýšleli jste někdy o tom, jak je možné, že lidské tělo dokáže rozpoznat a odrazit obrovské množství antigenních struktur navzdory relativně malé velikosti našeho genomu? Nejste sami. Imunitní systém je úžasně složitý a podivuhodný systém, který nepřestává udivovat ani ty nejzkušenější vědce. Pokud chcete pochopit původ rozmanitosti protilátek a to, jak tělo vytváří extrémně diverzifikovaný repertoár protilátek, zde je několik věcí, které byste měli vědět.
Původ rozmanitosti protilátek
Ačkoli formální studium protilátek začalo v roce 1890, kdy německý fyziolog Emil von Behring a japonský lékař a bakteriolog Kitasato Šibasaburo formulovali teorii humorální imunity, teprve počátkem 60. let 20. století americký biolog Gerald Edelman zjistil, že protilátky jsou tvořeny těžkými a lehkými řetězci spojenými disulfidovou vazbou.
V téže době britský biochemik a nositel Nobelovy ceny Rodney Porter charakterizoval vazebnou (Fab) a ocasní (Fc) oblast protilátek IgG. V tomto období byly také identifikovány další izotopy protilátek.
Existují dvě hlavní teorie o původu rozmanitosti protilátek: teorie zárodečné linie a teorie somatické diverzifikace.
Podle zárodečné teorie je každá jednotlivá struktura variabilní oblasti protilátky zakódována v samostatném zárodečném genu. Tvrdila také, že repertoár protilátek nebo imunoglobulinů je z velké části dědičný. Po přezkoumání však vědecká komunita rozhodla, že tato teorie není použitelná u lidí a myší, ale zdá se, že k ní dochází u Elasmobranchů.
Na druhé straně teorie somatické diverzifikace tvrdí, že geny, které dávají vznik protilátkám, vznikají tak, že zděděné geny procházejí během života jedince rozsáhlou somatickou změnou. I když se ukázalo, že tato teorie je částečně pravdivá, protože somatická hypermutace je nyní široce zavedená, další rysy diverzity protilátek, jako je somatická přestavba genů a přepínání izotypů, vyžadují další vysvětlení.
Kromě těchto dvou hlavních teorií existují i další teorie, které navrhují, že diverzita protilátek vzniká zcela jinými mechanismy, například když dva nebo více genů interagují, aby vytvořily variabilní oblast imunoglobulinu.
Vznik rozmanitosti protilátek
Imunitní systém používá při rozpoznávání a napadání patogenů dva přístupy: vrozenou imunitu a adaptivní imunitu.
Systém vrozené imunity využívá obecné systémy rozpoznávání patogenů (monocyty, makrofágy, žírné buňky, dendritické buňky, buňky B1, granulocyty a vrozené lymfoidní buňky), které jsou sice do značné míry nespecifické, ale jsou schopny okamžitě napadnout napadající patogeny. Případně systém adaptivní imunity, který je z velké části založen na B-buňkách a T-buňkách, musí být aktivován antigenem, aby mohl vykonat svou práci.
Jak přesně tedy imunitní systém vytváří diverzifikovaný repertoár imunoglobulinů, který je schopen rozpoznat téměř všechny myslitelné antigenní struktury?
Tělo nemusí být vystaveno antigenu, aby mohlo produkovat protilátky. Ve skutečnosti si dokáže samo vytvořit více než 1012 různých molekul protilátek (preimunitní protilátkový repertoár). V této fázi se diverzita protilátek uskutečňuje prostřednictvím:
- Kombinace řetězců VL a VJ pro vytvoření funkčního lehkého řetězce a řetězců VH, DH a JH pro vytvoření funkčního těžkého řetězce.
- Procesem rekombinace V(D)J, kdy se mezi genové segmenty těžkého a lehkého řetězce přidávají další nukleotidy.
- Alelické vyloučení
- Editace B-buněčného receptoru
- Párování VH-VL
Po opakovaném vystavení antigenu dochází také k exponenciálnímu nárůstu repertoáru protilátek. Když k tomu dojde, produkují B-buňky protilátky s vyšší afinitou prostřednictvím procesu známého jako afinitní zrání, což je jev, který se do značné míry připisuje velké akumulaci bodových mutací v těžkých a lehkých řetězcích kódující sekvence V-oblasti. Tento proces se také nazývá somatická hypermutace, protože míra spontánních mutací je asi milionkrát vyšší ve srovnání s ostatními geny.
Diverzifikace protilátek se dosahuje také prostřednictvím rekombinace přepínačů tříd (CSR) nebo přepínání izotypů, což je biologický mechanismus, který mění typ imunoglobulinu, který B-buňka produkuje (např. IgM na IgG). Při tomto procesu se mění konstantní oblast těžkého řetězce, zatímco jeho variabilní oblast zůstává nezměněna. V důsledku toho se specifita antigenu nezmění, ale protilátka získá schopnost interagovat s různými efektorovými molekulami.
.