Dieter Hoelzer, MD, PhD
Profesor medicíny, Hematologické oddělení, Frankfurtská univerzita, Frankfurt, Německo
H&O Můžete vysvětlit různé varianty Burkittovy leukemie?
DH Burkittův lymfom a Burkittova leukémie (nazývaná také akutní lymfocytární leukémie ze zralých B-buněk ) mají shodné cytogenetické aberace, povrchové markery a molekulární genetiku. Klinické projevy Burkittova lymfomu se podobají spíše maligním lymfomům vysokého stupně, zatímco B-buněčná ALL je podobná ostatním podtypům ALL. Kromě toho existuje podstatný rozdíl v epidemiologii. Burkittův lymfom je endemický v Africe a v západních zemích představuje vzácnou chorobnou jednotku. U pacientů infikovaných HIV je Burkittův lymfom jednou z nejčastějších malignit jako sekundární příhoda.
Cytogenetické aberace jsou u Burkittova lymfomu a zralé B-buněčné ALL identické: Nejčastěji se vyskytuje translokace t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), která odráží chromozom 8q24 juxtaponovaný s genovým lokusem pro těžké řetězce imunoglobulinu na chromozomu 14q32, a nejméně často translokace t(2;8)(p12;q24) zahrnující genový lokus pro imunoglobulin kappa na 2p12.
Povrchový imunoglobulin je přítomen jak u zralé B-buněčné ALL, tak u Burkitova lymfomu, jehož buňky jsou obvykle negativní na terminální deoxynukleotidyltransferázu (TdT). Antigeny CD19, stejně jako antigeny CD20, jsou exprimovány u více než 90 % buněk obou jednotek onemocnění, které jsou potenciálně zajímavé pro vývoj specifické protilátkové terapie.
H&O Jaký je standard péče o pacienty s Burkittovou leukémií a jaké úspěchy jsme s ní zaznamenali?
DH Před dvěma desetiletími byli dospělí pacienti se zralou B-buněčnou leukémií léčeni protokoly určenými pro ALL. Výsledky byly neutěšené, téměř ve všech literárních údajích bylo pětileté přežití nižší než 10 %.1 Strategie léčby B-buněčné ALL se však změnily, když se objevily úspěšné přístupy u Burkittovy lymfomové choroby.
Prvním bylo zavedení frakcionovaného vysokodávkovaného cyklofosfamidu u Burkittovy lymfomové choroby. Od té doby byly vyvinuty léčebné protokoly zahrnující frakcionované vysoké dávky alkylačních látek, vysoké dávky metotrexátu (MTX) a vysoké dávky cytosin-arabinosidu v kombinaci s „konvenčnějšími“ léky, jako jsou steroidy, vinkristin a antracykliny. Míra vyléčení u Burkittova lymfomu dospělých se zlepšila na 50 %; výsledky u zralé B-buněčné ALL se také zlepšily, ale v menší míře.
Racionální léčba těchto režimů spočívá v rychlém zdvojnásobení maligních buněk. Léčebné cykly mají krátkou délku, přibližně 5 dní, a mezi léčebnými cykly jsou jen krátké intervaly, aby nedošlo k obnově populace maligních buněk.
H&O Jsou pediatrické režimy považovány za prospěšné u dospělých pacientů?
DH Víceméně všechny úspěšné režimy používané u Burkittovy leukemie/lymfomu u dospělých jsou odvozeny z pediatrických protokolů. Jedná se především o režimy CODOX-M (cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, vysoká dávka metotrexátu)/IVAC (ifosfamid, etoposid a vysoká dávka cytarabinu) a hyper-CVAD (hyperfrakcionovaný cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin a dexametazon)-Ara-C/MTX a režimy ve studiích German-Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) a French LMB. Při použití těchto protokolů je míra vyléčení dětského Burkitova lymfomu/leukemie vysoká a dosahuje 80-90 %.2,3 Při použití stejných režimů u dospělých se míra vyléčení zlepšila o 50 % a více, což je podstatné zlepšení ve srovnání s dřívější mírou přežití nižší než 10 %, ale stále zřetelně horší než výsledky dosažené u dětí. Zejména u starších pacientů (>50 let) se zralou B-buněčnou ALL bylo zaznamenáno pouze mírné zlepšení.
H&O Jaké jsou některé nevyřešené problémy v léčbě Burkittovy leukemie?
DH Když byly u dospělých aplikovány pediatrické režimy s krátkou intenzivní léčbou vysokými dávkami, způsobovaly na rozdíl od dětí podstatně vyšší toxicitu – zejména neurotoxicitu a mukozitidu. Tyto toxicity vedly k delším fázím rekonvalescence, a tím ke zpoždění léčby, což je u těchto chorobných jednotek nevýhodné. Zdá se tedy, že další intenzifikace není jedinou cestou ke zlepšení výsledků u Burkittova lymfomu/leukemie dospělých.
Novou možností léčby u dospělých byla kombinace zavedené chemoterapie s léčbou protilátkou, zejména rituximabem (Rituxan, Genentech), protože je zde vysoká exprese CD20. Ve 2 studiích Burkittova lymfomu/leukemie u dospělých se výrazně zvýšila míra přežití. Jedna studie zkoumala režim rituximab plus hyper-CVAD.4 V této studii bylo léčeno 44 pacientů s nově diagnostikovanou Burkittovou leukémií, Burkittu podobnou leukémií/lymfomem nebo B-buněčnou ALL (medián věku 46 let; 23 % ≥ 60 let). Rituximab v dávce 375 mg/m2
byl podáván 1. a 11. den hyper-CVAD a 1. a 8. den metotrexátu a cytarabinu, celkem 8 dávek. Celková míra kompletní odpovědi (CR) byla 89 %, přičemž 2 pacienti dosáhli částečné odpovědi (PR); všichni pacienti, kteří byli starší 60 let, dosáhli CR. Míra 3letého přežití byla lepší než u pacientů léčených pouze hyper-CVAD.
Druhou studií je režim B-NHL/ALL 90, kde byl rituximab rovněž kombinován s intenzivní chemoterapií.5 V této studii byl podáván protokol zahrnující rituximab v dávce 375 mg/m2 před každým cyklem chemoterapie a 2 udržovací cykly s přidáním 2 cyklů vysokých dávek Ara-C (2 g/m2). Mladší pacienti (<55 let) dostávali vysokou dávku MTX 1,5 g/m2 a starší pacienti (>55 let) dostávali režim MTX se sníženou dávkou 500 mg/m2 a bez vysoké dávky Ara-C; 227 pacientů s Burkittovou leukémií/lymfomem, B-buněčnou ALL nebo primárním mediastinálním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) bylo hodnoceno pro odpověď po prvních 2 cyklech. Míra CR byla 90 % u pacientů s Burkittovou leukémií/lymfomem, 83 % u pacientů s B-buněčnou ALL a 69 % u pacientů s primárním mediastinálním DLBCL. Celková míra přežití byla 89 % u Burkittova lymfomu a 87 % u zralé B-buněčné ALL v populaci pacientů ve věku 15-55 let.
Je tedy vidět, že zatímco strategie chemoterapie Burkittova lymfomu/leukemie byly zkoumány u dětských pacientů, kombinace s léčbou protilátkami je nyní průkopníkem v populaci dospělých pacientů a může být přenesena do pediatrických protokolů (např. pro vysoce rizikové pacienty).
Protože se výsledky u dospělých pacientů s Burkittovým lymfomem/leukemií podstatně zlepšily, existují nyní 2 hlavní problémy. Jedním z nich je výzva k dalšímu zlepšení výsledků, kterého by bylo možné dosáhnout včasnější identifikací špatně reagujících pacientů. Dosud analyzované laboratorní a klinické parametry jasně nedefinují populaci se špatným rizikem, což je pravděpodobně způsobeno malými kohortami pacientů v různých studiích. Nové přístupy mohou zahrnovat analýzu pozitronové emisní tomografie s fluorodeoxyglukózou, která by umožnila odhalit časné respondéry a non-respondéry. Ti druzí by byli kandidáty na alternativní léčbu namísto pokračování v navrhovaném schématu.
Dalším závažným problémem je snížení toxicity spojené s tímto intenzivním režimem chemoterapie. Je zajímavé, že rituximab nezvýšil vzorec a rozsah toxicity. Dalším krokem by proto bylo snížení počtu cyklů chemoterapie (např. u časných respondérů). Je však nezbytné, aby jakékoli snížení nemělo vliv na vynikající míru přežití. S touto situací se v léčbě Burkittova lymfomu/leukemie dospělých setkáváme poprvé; dříve ji kladli a zažívali naši pediatričtí kolegové. V současné době se potýkáme s redukcí úspěšného terapeutického přístupu, ale doufejme, že to povede k individualizovanější léčbě.
H&O jakých nových modalitách se uvažuje, že v budoucnu přinesou slibné výsledky?
DH Ze současných dostupných údajů a z probíhajících studií není jasný obraz toho, jak by se mělo postupovat. V současné době je třeba se zaměřit na to, aby se slibná chemoterapie a léčba protilátkami u Burkittova lymfomu/leukemie dostala na standardní úroveň, ale také aby se tato léčba rozšířila na další pacienty, jak se to podařilo u HIV pozitivních pacientů s Burkittem.6 Mezi nové možnosti léčby patří další léčba protilátkami, například namířenými proti CD19; například se ukázalo, že blinatumomab (MT-103, Micromet) eliminuje zejména cílové buňky.7 Dalšími možnostmi léčby může být lepší transplantace kmenových buněk u lépe definovaných časných nonrespondérů nebo nové třídy a principy léčby, jako je molekulární cílení (např. pomocí různých inhibitorů).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Krev. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Zlepšení léčebných výsledků u dětských B-buněčných neoplazií s intenzifikací léčby na míru: zpráva ze studie Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Dlouhodobé výsledky po chemoimunoterapii hyper-CVAD a rituximabem u Burkittovy (BL) nebo Burkitt-like (BLL) leukemie/lymfomu a zralé B.buněčné akutní lymfocytární leukemie (B-ALL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. Vysoká míra přežití u dospělého Burkitova lymfomu/leukemie a difuzního velkobuněčného B-lymfomu s postižením mediastina. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. High-dose chemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Regrese nádoru u pacientů s rakovinou pomocí velmi nízkých dávek protilátky zapojující T-buňky. Science. 2008;321:974-977.