Abstrakt
Otrava houbami je relativně vzácnou příčinou akutního selhání jater (ALF). Tento článek analyzuje patogenezi, klinický obraz, prognostické ukazatele a terapeutické strategie ALF sekundárního požití Amanita phalloides, které představuje nejčastější a nejsmrtelnější příčinu otravy houbami. Poškození jater z Amanita phalloides souvisí s amanitiny, silnými toxiny, které inhibují RNA polymerázu II, což vede k nedostatečné syntéze proteinů a nekróze buněk. Po asymptomatické lag fázi je klinický obraz charakterizován gastrointestinálními příznaky, po nichž následuje postižení jater a ledvin. Otrava amatoxinem může přejít v ALF a nakonec ve smrt, pokud není provedena transplantace jater. Úmrtnost po otravě Amanita phalloides se pohybuje od 10 do 20 %. Léčba otravy amatoxinem se skládá z předběžné lékařské péče, podpůrných opatření, detoxikační terapie a ortotopické transplantace jater. Klinickou účinnost jakéhokoli způsobu léčby je obtížné prokázat, protože nebyly provedeny randomizované, kontrolované klinické studie. Další terapeutické možnosti může představovat použití mimotělních jaterních asistenčních přístrojů, stejně jako pomocná transplantace jater.
1. Úvod
Akutní selhání jater (ALF) může být způsobeno požitím hub obsahujících mimořádně silné hepatotoxiny . Mezi intoxikacemi houbami má primární význam amatoxinový syndrom, protože je příčinou přibližně 90 % úmrtí . Je charakterizován asymptomatickou inkubační dobou, po níž následuje gastrointestinální a hepatotoxická fáze, která nakonec vede k multiorgánovému selhání a smrti.
Ačkoli přesný výskyt otrav houbami není přesně odhadnut vzhledem k pravděpodobně relativně vysokému počtu nedostatečně hlášených případů, otravy amatoxiny jsou celosvětovým problémem. V západní Evropě je každoročně hlášeno přibližně 50-100 smrtelných případů, které jsou méně časté ve Spojených státech; byly však popsány i případy otravy amatoxinem z Afriky, Asie, Austrálie a Střední a Jižní Ameriky .
Otravu amatoxinem způsobují druhy hub patřící do tří rodů Amanita, Galerina a Lepiota, přičemž většina smrtelných případů připadá na Amanita phalloides, běžně známou jako smrtící klobouk (obrázek 1).
Obrázek houby Amanita phalloides, běžně známé jako čepička smrti.
Jelikož se jedná o nejčastější a nejsmrtelnější příčinu otravy houbami, analyzuje tento článek patogenezi, klinický obraz, prognostické ukazatele a terapeutické strategie ALF sekundární intoxikace Amanita phalloides.
2. Mechanismus toxicity Amanita a patogeneze poškození jater
Toxicita Amanita phalloides souvisí se dvěma odlišnými skupinami toxinů: falotoxiny a amatoxiny.
Fallotoxiny se skládají z nejméně sedmi sloučenin, které mají všechny sedm podobných peptidových kruhů. Jejich toxicita spočívá v thiamidové vazbě atomu síry umístěného na indolovém kruhu. Tyto toxiny způsobují poškození buněčné membrány enterocytů, a jsou proto zodpovědné za počáteční gastrointestinální příznaky nevolnosti, zvracení a průjmu, které vykazují téměř všichni pacienti. I když jsou falotoxiny vysoce toxické pro jaterní buňky, k toxicitě Amanita phalloides přispívají jen málo, protože nejsou adsorbovány ze střeva a nedostanou se do jater .
Amatoxiny jsou bycyklické oktapeptidy, tvořené nejméně devíti různými sloučeninami . Z amatoxinů je α-amanitin hlavní složkou a spolu s β-amanitinem je pravděpodobně zodpovědný za toxický účinek . Tyto látky se vařením neničí a mohou být v houbách přítomny i po dlouhém skladování v chladu . Smrtelná dávka je velmi nízká: již 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti může být pro dospělého člověka smrtelná a toto množství se může vstřebat i při požití jediné houby.
Amanitiny se adsorbují střevním epitelem a slabě se vážou na sérové bílkoviny. Játra jsou hlavním postiženým orgánem, protože jsou prvním orgánem, se kterým se setkáváme po absorpci v gastrointestinálním traktu . Jakmile se amanitiny dostanou do jater, jsou transportovány nespecifickým transportním systémem do hepatocytů, což způsobuje rozsáhlou centrolobulární nekrózu . Přibližně 60 % absorbovaného α-amanitinu se vylučuje do žluči a do jater se vrací enterohepatálním oběhem . K jejich toxicitě jsou však citlivé i další orgány, zejména ledviny. Amatoxiny nejsou významně vázány na bílkoviny a z plazmy se vylučují do 48 h po požití . Jsou filtrovány glomeruly a reabsorbovány ledvinovými tubuly, což vede k akutní tubulární nekróze . V neposlední řadě bylo v postmortálních studiích na zvířatech a lidech zjištěno buněčné poškození také ve slinivce břišní, nadledvinkách a varlatech .
Amanitiny přímo interagují s enzymem RNA polymerázou II v eukaryotických buňkách a inhibují transkripci, což způsobuje postupný pokles mRNA, nedostatečnou syntézu proteinů a buněčnou smrt. Z tohoto důvodu jsou neúměrně postiženy metabolicky aktivní tkáně závislé na vysoké rychlosti syntézy bílkovin, jako jsou buňky gastrointestinálního traktu, hepatocyty a proximální stočené tubuly ledvin.
Mezi dalšími možnými toxickými mechanismy bylo navrženo, že alfa-amanitin působí v synergii s endogenními cytokiny (např. tumor nekrotizujícím faktorem) a že by to mohlo způsobit poškození buněk indukcí apoptózy .
3. Klinické příznaky a diagnostika
Klinický obraz způsobený otravou Amanita phalloides se může pohybovat od mírného subklinického projevu až po smrtelný fulminantní průběh. V důsledku toho se ne u všech pacientů s otravou Amanita phalloides vyvine ALF a má fatální průběh. Celková závažnost intoxikace závisí na množství požitého toxinu a době, která uplynula mezi požitím a zahájením léčby.
Klinický obraz intoxikace Amanita phalloides se klasicky dělí do čtyř po sobě jdoucích fází (tabulka 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
(1) Fáze zpoždění. Protože toxiny nejsou samy o sobě dráždivé, je počáteční fáze charakterizována absencí jakýchkoli příznaků nebo symptomů. Inkubační doba se pohybuje od 6 do 40 hodin s průměrem přibližně 10 hodin. Pro včasnou diagnózu je důležité podezření na intoxikaci amatoxinem v každém případě relativně dlouhé doby latence mezi požitím houby a nástupem příznaků, protože jiné toxické houby, které nezpůsobují postižení jater, obvykle vyvolávají gastrointestinální příznaky mnohem dříve, 1-2 hodiny po požití .
(2) Gastrointestinální fáze. Tato fáze je charakterizována nevolností, zvracením, křečovitými bolestmi břicha a silným sekrečním průjmem. Průjem i emeze mohou být hrubě krvavé. Tato gastroenteritická fáze může být natolik závažná, že může vést k poruchám acidobazické rovnováhy, elektrolytovým abnormalitám, hypoglykémii, dehydrataci a hypotenzi. Tato druhá fáze trvá 12 až 24 h. Po několika hodinách se zdá, že se pacient klinicky zlepšuje, pokud bylo dosaženo úpravy dehydratace. Funkční testy jater a ledvin jsou v této fázi onemocnění obvykle normální. Pokud není provedena asociace s toxickými houbami, mohou být tito pacienti mylně diagnostikováni jako gastroenteritida a v případě hospitalizace propuštěni domů .
(3) Zdánlivá rekonvalescence. Za 36-48 hodin po požití se mohou objevit příznaky postižení jater. V této třetí fázi dochází i přes zdánlivé zlepšení gastrointestinálních příznaků k poškození jater i ledvin působením toxinů, což vede k postupnému zhoršování testů jaterních enzymů se zvýšením sérových transamináz a mléčné dehydrogenázy. Klinické známky jaterního postižení se nakonec rozvinou s nástupem žloutenky.
(4) Akutní jaterní selhání. V poslední fázi dochází k dramatickému vzestupu transamináz a zhoršení funkce jater a ledvin, což vede k hyperbilirubinemii, koagulopatii, hypoglykemii, acidóze, jaterní encefalopatii a hepatorenálnímu syndromu . Během 1 až 3 týdnů po požití může dojít k multiorgánovému selhání, diseminované intravaskulární koagulaci, mezenterické trombóze, křečím a smrti . Naopak u pacientů s příznivým průběhem dochází k rychlému zlepšení jaterních funkčních testů, po kterém následuje úplné zotavení a obnovení normální kvality života.
Diagnóza je založena na pečlivém posouzení anamnézy a klinických projevů a může být potvrzena laboratorními testy. Prvním úkolem je spojit klinický projev s požitím hub, protože souvislost může být zastřena prodlevou mezi nástupem příznaků a houbovým jídlem. Při pohovoru s pacienty nebo jejich příbuznými s podezřením na otravu houbami musí lékaři získat podrobnou anamnézu týkající se požití hub. Mezi klíčové otázky patří popis snědené houby, prostředí, ze kterého byla houba sbírána, počet různých druhů požitých hub, skladování před konzumací, příprava před požitím, výskyt podobných příznaků u lidí, kteří snědli stejnou houbu, a časový rámec mezi požitím houby a nástupem příznaků. Amanitiny jsou odolné vůči teplu a jsou aktivní i po dlouhé době skladování. Proto na rozdíl od jiných toxinů nebo bakteriální kontaminace může vaření nebo dlouhodobé skladování v chladu vyloučit jiné příčiny intoxikace houbami, ale ne otravu způsobenou Amanita phalloides .
Analýza hladin amatoxinů v séru není pro rutinní použití v klinickém prostředí k dispozici. Jediným dostupným specifickým laboratorním testem je detekce amatoxinů v moči. Úkolem této analýzy je potvrdit nebo vyloučit diagnózu, nikoliv klasifikovat závažnost. Můžeme použít různé metody analýzy (RIA, ELISA, HPLC), které jsou vysoce citlivé, bez falešně negativních výsledků, pokud jsou provedeny v prvních 48 hodinách po požití . Tyto postupy pro stanovení alfa-amanitinu v moči jsou poměrně rozšířené a nejsou dostupné pouze ve specializovaných centrech. Bohužel delší časy mohou znehodnotit přesnost analýzy moči. Navíc vztah mezi koncentrací alfa-amanitinu v moči a závažností jaterního poškození je velmi slabý .
Koneckonců, identifikace případných zbylých hub mykologem může být pro diagnózu rozhodující.
4. Strategie léčby
Není k dispozici žádné specifické antidotum pro amatoxin. Klinickou účinnost jakéhokoli způsobu léčby otravy amatoxinem je obtížné prokázat, protože nebyly provedeny randomizované, kontrolované klinické studie.
Léčba otravy amatoxinem se skládá z předběžné lékařské péče, podpůrných opatření, specifické terapie a transplantace jater. Specifická léčba se skládá z detoxikačních postupů a chemoterapie. Kompletní analýzu světových zkušeností s léčbou otravy amatoxinem publikoval v roce 2002 Enjalbert a kol .
4.1. Léčba otravy amatoxinem Předběžná lékařská péče
Předběžná lékařská péče spočívá v gastrointestinálních dekontaminačních postupech. Účinnost těchto zákroků úzce souvisí s včasným provedením. Vzhledem k dlouhé asymptomatické latenci se zdá být klinická užitečnost těchto opatření značně omezená. Údaje podporující nebo vylučující použití emeze vyvolané podáním ipekakového sirupu jsou nedostatečné, stejně jako pro použití výplachu celého střeva. Výplach žaludku by měl být zvažován pouze v případě, že by mohl být proveden brzy po požití .
4.2. Výplach žaludku. Podpůrná opatření
První cíl by měl být zaměřen na léčbu dehydratace, elektrolytových abnormalit a metabolické acidózy způsobené gastrointestinální fází intoxikace.
4.3. Specifická opatření
4.3.1. V případě potřeby je třeba provést následující opatření. Detoxikační postupy
Detoxikační postupy se skládají ze dvou různých přístupů: snížení střevní absorpce a zvýšení vylučování.
(1) Perorální detoxikace. Opakované podávání aktivního uhlí by mělo zabránit reabsorpci toxinů v důsledku jejich enterohepatální cirkulace, ačkoli neexistují důkazy, že jeho použití zlepšuje klinický výsledek. Gastroduodenální aspirace přes nazogastrickou sondu byla doporučena jako jediná technika nebo v kombinaci s aktivním uhlím k odstranění žlučových tekutin a přerušení enterohepatálního oběhu, ale skutečný přínos těchto postupů není zdokumentován. Pokud průjem ustal, doporučuje se použití katartik .
(2) Detoxikace moči. Intenzivní forsírovaná neutrální diuréza se již nedoporučuje, ke zvýšení renální eliminace amatoxinů postačuje výdej moči 100-200 ml/h po dobu 4-5 dnů.
(3) Postupy extrakorporální purifikace. Nedávno byla popsána léčba pomocí molekulárního adsorpčního recirkulačního systému (MARS) . Ačkoli skutečná účinnost této metody nebo jiných systémů na podporu jater by měla být analyzována v příslušných studiích, jejich použití může představovat potenciální další možnost léčby pacientů s těžkou otravou amanitiny. MARS je modifikovaná dialyzační metoda, která napodobuje biologické vlastnosti membrány hepatocytů tím, že přenáší toxické metabolity vázané na bílkoviny a rozpustné ve vodě z krevního oběhu do kompartmentu dialyzátu prostřednictvím speciální membrány. Ukázalo se, že tato metoda je účinná při zlepšování funkce jater tím, že průběžně odstraňuje látky vázané na bílkoviny. Obecně se však uznává, že mimotělní dekontaminační léčba je užitečná pouze tehdy, pokud se s ní začne velmi brzy, brzy po výskytu gastrointestinálních příznaků .
4.3.2. Chemoterapie
Podle retrospektivních údajů většina autorů uvádí, že silibinin a N-acetylcystein (NAC) mohou být účinné při léčbě pacientů s otravou Amanita phalloides . V minulosti se při otravě amatoxiny používalo mnoho dalších léků: antibiotika, antioxidanty, thioktové kyseliny, hormony a steroidy: od všech se upustilo.
Silibinin, ve vodě rozpustný derivát silymarinu, soutěží s amatoxiny o transmembránový transport a inhibuje průnik amanitinu do hepatocytů, čímž má přímý hepatoprotektivní účinek . Navíc se zdá, že silibinin ovlivňuje i sekundární absorpci v játrech zprostředkovanou enterohepatální recirkulací.
Podávání silibininu se doporučuje, pokud se pacient dostaví do 48 hodin po požití. Dávky jsou 20-50 mg/kg/den intravenózně a léčba by měla pokračovat po dobu 48-96 hodin. Silymarin tobolky lze podávat také v dávce 1,4 až 4,2 g/d perorálně .
Penicilin G má zřejmě podobný mechanismus účinku, vytěsňuje amanitin z vazby na plazmatické bílkoviny a tím podporuje jeho vylučování a zabraňuje jeho jaternímu vychytávání . Penicilin G se používá při kontinuálním intravenózním podávání vysokých dávek Na/K penicilinu G (1 000 000 IU/kg první den, poté 500 000 IU/kg další dva dny) . Ačkoli byla navržena kombinovaná léčba silibininem a penicilinem, neexistují klinické údaje, které by potvrzovaly, že tento přístup je lepší než monoterapie silibininem .
Údaje naznačující hepatoprotekci antioxidanty podporují použití vychytávačů volných radikálů, jako je N-acetylcistein (NAC), při léčbě intoxikace amatoxinem . NAC se používá v mnoha centrech u pacientů s ALF nevyvolanou paracetamolem a jeho podávání bylo navrženo i v případech otravy amatoxinem, i když údaje jsou poměrně omezené. N-acetylcystein se obvykle podává intravenózně v 5% dextróze, ale lze použít i 0,9% fyziologický roztok. Navrhované dávkování je 150 mg/kg po dobu 15 minut intravenózně, poté 50 mg/kg po dobu 4 hodin intravenózně a následně 100 mg/kg po dobu 16 hodin intravenózně. Infuze úvodní dávky po dobu 30 až 60 minut (namísto 15 minut) může snížit výskyt anafylaktoidních reakcí .
4.4. Způsoby podávání úvodní dávky v infuzi Transplantace jater a prognostické ukazatele
Otrava amatoxinem může přejít v ALF a nakonec ve smrt, pokud není provedena transplantace jater (LT). Na základě dostupných údajů se mortalita po otravě Amanita phalloides pohybuje od 10 do 20 % . Pacienti s těžkým poškozením jater by měli být přijati na jednotku intenzivní péče spojenou s centrem pro transplantaci jater.
Byly vyvinuty dvě chirurgické možnosti, ortotopická transplantace jater (OLT) a pomocná částečná transplantace jater (APOLT). OLT je zavedený postup vyžadující dlouhodobou imunosupresi, aby se zabránilo rejekci štěpu. Protože u některých pacientů s částečnou hepatektomií a dočasnou podporou může dojít k úplnému morfologickému a funkčnímu zotavení vlastních jater, může APOLT představovat alternativní přístup. Při APOLT je odstraněna pouze část nativních jater a zbytek je ponechán in situ; transplantát poskytuje dočasnou pomoc do doby, než se nativní játra zotaví a bude možné vysadit imunosupresi.
Hlavním dilematem u pacientů s ALF je najít správné načasování transplantace. Pokud je chirurgický zákrok proveden příliš brzy, mohl by pacient přežít bez zhoršené kvality života. Pokud se s hledáním jaterního štěpu začne příliš pozdě, může pacient zemřít dříve, než bude k dispozici vhodný dárcovský orgán. Bylo navrženo několik souborů kritérií pro rozhodování o načasování transplantace jater u pacientů s ALF, i když nejsou všeobecně přijímána (tabulka 2). Vzhledem k tomu, že počet pacientů s otravou amatoxinem hodnocených pro LT je poměrně malý, nejsou prognostické ukazatele u tohoto specifického stavu jasně definovány.
|
||||||||||||||||||||||||
Nejpoužívanějšími kritérii pro urgentní LT u pacientů s ALF jsou kritéria King’s College Hospital popsaná O’Gradym a kol. která zahrnují různé parametry pro ALF vyvolaný paracetamolem a neparacetamolem. Tato kritéria jsou založena na protrombinovém čase (PT), věku, etiologii, době, která uplynula mezi výskytem žloutenky a nástupem encefalopatie, a koncentraci bilirubinu. Naproti tomu Clichyho kritéria pro urgentní LT jsou založena na faktoru V, věku a encefalopatii .
Některá z těchto kritérií však nelze u pacientů s otravou amatoxinem snadno převést. Ganzert a kol. retrospektivně analyzovali výsledky velké série případů intoxikace amatoxinem a zjistili, že prediktory úmrtí jsou protrombinový index v kombinaci s hladinou sérového kreatininu 3.-10. den po požití. Ačkoli je však přítomnost jaterní encefalopatie absolutní podmínkou pro diagnózu ALF podle Kingových a Clichyho kritérií, tento klinický projev nebyl v práci Ganzerta a kol. dostatečně zkoumán kvůli „nepřesným údajům v záznamech pacientů“ . Tito autoři tedy navrhli, aby byl pacient s otravou amatoxinem zařazen na urgentní LT bez ohledu na přítomnost jaterní encefalopatie, pokud je protrombinový index nižší než 25 % a sérový kreatinin vyšší než 106 μmol/l třetí den po požití.
Také Escudié et al. v retrospektivní studii zahrnující 27 pacientů přijatých pro otravu Amanita phalloides naznačili, že encefalopatie by neměla být absolutní podmínkou pro rozhodnutí o transplantaci jater. Nicméně nezávisle na jakýchkoli jiných proměnných by pokles protrombinového indexu pod 10 % normálu (INR > 6) 4 a více dní po požití měl vést ke zvážení urgentní LT. Zajímavé je, že tito autoři navrhli, že interval mezi požitím toxických hub a nástupem průjmu kratší než 8 h by měl vést k obzvláště pečlivému sledování z důvodu vysokého rizika fatálního výsledku.
Dále údaje od Enjalberta et al. u pacientů transplantovaných pro otravu amatoxinem ukazují, že faktor V byl ve všech případech kromě jednoho nižší než 20 %.
Nakonec je třeba vzít v úvahu, že většina studií o účinnosti prognostických kritérií pro urgentní LT u pacientů s ALF byla provedena v zemích, kde je štěp obvykle dostupný v krátké době. V jiných částech světa však může být čekací doba na seznamu urgentních transplantací, pokud existuje, velmi dlouhá , a jinde nemusí být transplantace jater provedena nikdy. V těchto situacích by mohlo být užitečné použití nových terapií (tj. MARS) a také dostupnost jiných chirurgických technik, jako je APOLT.