VAROVÁNÍ
Vloženo jako součást oddílu „OPATŘENÍ“
OPATŘENÍ
Infekce
Závažné infekce, včetně smrtelných, se vyskytly u 19 % z 317 pacientů léčených monoterapií přípravkem ALIQOPA. Nejčastější závažnou infekcí byl zápal plic . Sledujte pacienty z hlediska příznaků a symptomů infekce a v případě infekce stupně 3 a vyššího pozastavte podávání přípravku ALIQOPA .
Závažná pneumocystová pneumonie (PJP) se vyskytla u 0,6 % z 317 pacientů léčených monoterapií přípravkem ALIQOPA . Před zahájením léčby přípravkem ALIQOPA zvažte profylaxi PJP u rizikových populací. U pacientů s podezřením na infekci PJP jakéhokoli stupně podávání přípravku ALIQOPA pozastavte. Pokud se infekce potvrdí, léčte ji až do odeznění, poté obnovte podávání přípravku ALIQOPA v předchozí dávce při současné profylaxi PJP .
Hyperglykémie
Hyperglykémie 3. nebo 4. stupně (glykémie 250 mg/dl nebo vyšší) se vyskytla u 41 % z 317 pacientů léčených monoterapií přípravkem ALIQOPA . Závažné hyperglykemické příhody se vyskytly u 2,8 % pacientů. Léčba přípravkem ALIQOPA může vést k hyperglykémii související s infuzí. Hladiny glukózy v krvi obvykle dosáhly vrcholu 5 až 8 hodin po infuzi a následně u většiny pacientů klesly na výchozí hodnoty; u 17,7 % pacientů zůstaly hladiny glukózy v krvi zvýšené jeden den po infuzi přípravku ALIQOPA. Ze 155 pacientů s výchozím HbA1c <5,7 % mělo 16 (10 %) pacientů na konci léčby HbA1c >6,5 %.
Z dvaceti pacientů s diabetes mellitus léčených ve studii CHRONOS-1 se u sedmi vyvinula hyperglykémie 4. stupně a dva léčbu ukončili. Pacienti s diabetes mellitus by měli být léčeni přípravkem ALIQOPA pouze po adekvátní kontrole glykémie a měli by být pečlivě sledováni.
Před zahájením každé infuze přípravku ALIQOPA je třeba dosáhnout optimální kontroly glykémie. V závislosti na závažnosti a přetrvávání hyperglykémie pozastavte, snižte dávku nebo přerušte podávání přípravku ALIQOPA .
Hypertenze
Hypertenze 3. stupně (systolická 160 mmHg nebo vyšší nebo diastolická 100 mmHg nebo vyšší) se vyskytla u 26 % z 317 pacientů léčených monoterapií přípravkem ALIQOPA . Závažné hypertenzní příhody se vyskytly u 0,9 % z 317 pacientů. Léčba přípravkem ALIQOPA může vést k hypertenzi související s infuzí. Průměrná změna systolického a diastolického tlaku od výchozí hodnoty do 2 hodin po infuzi v 1. den 1. cyklu byla 16,8 mmHg a 7,8 mmHg. Průměrný tlak začal klesat přibližně 2 hodiny po infuzi; tlak zůstal zvýšený 6 až 8 hodin po zahájení infuze přípravku ALIQOPA. Optimální kontroly tlaku by mělo být dosaženo před zahájením každé infuze přípravku ALIQOPA. Monitorujte tlak před a po infuzi. V závislosti na závažnosti a přetrvávání hypertenze pozastavte, snižte dávku nebo přerušte podávání přípravku ALIQOPA .
Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida se vyskytla u 5 % z 317 pacientů léčených monoterapií přípravkem ALIQOPA . Pozastavte podávání přípravku ALIQOPA a proveďte diagnostické vyšetření pacienta, který má plicní příznaky, jako je kašel, dušnost, hypoxie nebo intersticiální infiltráty při radiologickém vyšetření. Pacienti s pneumonitidou, u nichž se předpokládá, že je způsobena přípravkem ALIQOPA, byli léčeni zadržením přípravku ALIQOPA a podáváním systémových kortikosteroidů. V závislosti na závažnosti a přetrvávání neinfekční pneumonitidy pozastavte, snižte dávku nebo přerušte podávání přípravku ALIQOPA .
Neutropenie
Neutropenie 3. nebo 4. stupně se vyskytla u 24 % z 317 pacientů léčených monoterapií přípravkem ALIQOPA. Závažné neutropenické příhody se vyskytly u 1,3 % . Během léčby přípravkem ALIQOPA sledujte krevní obraz nejméně jednou týdně. V závislosti na závažnosti a přetrvávání neutropenie pozastavte léčbu přípravkem ALIQOPA, snižte dávku nebo ji ukončete .
Závažné kožní reakce
Kožní reakce 3. a 4. stupně se vyskytly u 2,8 %, resp. 0,6 % z 317 pacientů léčených monoterapií přípravkem ALIQOPA . Závažné kožní reakce byly hlášeny u 0,9 %. Hlášené příhody zahrnovaly exfoliativní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, pruritus a vyrážku (včetně makulo-papulózní vyrážky). V závislosti na závažnosti a přetrvávání závažných kožních reakcí pozastavte podávání přípravku ALIQOPA, snižte dávku nebo přerušte jeho podávání .
Embryofetální toxicita
Na základě nálezů u zvířat a mechanismu účinku může přípravek ALIQOPA při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. V reprodukčních studiích na zvířatech způsobilo podávání kopanlisibu březím potkanům během organogeneze embryofetální smrt a abnormality plodu u potkanů při dávkách pro matku již od 0,75 mg/kg/den (4,5 mg/m2/den tělesného povrchu), což odpovídá přibližně 12 % doporučené dávky pro pacienty. Upozorněte těhotné ženy na možné riziko pro plod. Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem a mužům s partnerkami s reprodukčním potenciálem, aby během léčby a nejméně jeden měsíc po podání poslední dávky používali účinnou antikoncepci .
Informace pro pacienty
Poručte pacientovi, aby si přečetl označení pro pacienty schválené FDA (INFORMACE PRO PACIENTY).
- Infekce – Upozorněte pacienty, že ALIQOPA může způsobit závažné infekce, které mohou být smrtelné. Doporučte pacientům, aby okamžitě hlásili příznaky infekce .
- Hyperglykémie – Upozorněte pacienty, že v souvislosti s infuzí může dojít ke zvýšení hladiny glukózy v krvi a aby informovali svého lékaře o všech příznacích, jako je výrazný hlad, nadměrná žízeň, bolesti hlavy nebo časté močení. Hladina glukózy v krvi by měla být před infuzí dobře kontrolována .
- Hypertenze – Upozorněte pacienty, že v souvislosti s infuzí může dojít ke zvýšení krevního tlaku, a upozorněte jejich poskytovatele zdravotní péče na jakékoli příznaky, jako jsou závratě, mdloby, bolesti hlavy a/nebo bušení srdce. Krevní tlak by měl být před infuzí normální nebo dobře kontrolovaný .
- Neinfekční pneumonitida – Upozorněte pacienty na možnost pneumonitidy a na to, aby hlásili jakékoli nové nebo zhoršující se respirační příznaky včetně kašle nebo potíží s dýcháním .
- Neutropenie – Upozorněte pacienty na nutnost pravidelného sledování krevního obrazu a na to, aby okamžitě informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud se u nich objeví horečka nebo jakékoli známky infekce .
- Závažné kožní reakce – Upozorněte pacienty, že se mohou vyskytnout závažné kožní reakce, a aby informovali svého lékaře, pokud se u nich objeví kožní reakce (vyrážka, zarudnutí, otok, svědění nebo olupování kůže) .
- Těhotenství – Doporučte ženám v reprodukčním věku, aby používaly účinné antikoncepční metody a aby během léčby přípravkem ALIQOPA a nejméně jeden měsíc po poslední dávce neotěhotněly. Doporučte pacientkám, aby v případě otěhotnění nebo při podezření na těhotenství během léčby přípravkem ALIQOPA okamžitě informovaly svého lékaře. Doporučte mužům s partnerkami v reprodukčním věku, aby během léčby přípravkem ALIQOPA a nejméně jeden měsíc po poslední dávce používali účinnou antikoncepci .
- Kojení – Doporučte nekojit během léčby přípravkem ALIQOPA a nejméně 1 měsíc po poslední dávce .
Neklinická toxikologie
Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility
Studie karcinogenity nebyly s kopanlisibem prováděny.
Kopanlisib nezpůsobil genetické poškození v testech in vitro ani in vivo.
Studie plodnosti s kopanlisibem nebyly prováděny; ve studiích toxicity po opakovaných dávkách však byly pozorovány nežádoucí nálezy v mužském a ženském reprodukčním systému. Nálezy u samců potkanů a/nebo psů zahrnovaly účinky na varlata (degenerace zárodečného epitelu, snížení hmotnosti a/nebo tubulární atrofie), nadvarlata (zbytky spermií, snížení hmotnosti a/nebo oligospermie/aspermie) a prostatu (snížená sekrece a/nebo snížení hmotnosti). U samic potkanů byly zjištěny účinky na vaječníky (krvácení, hemoragické cysty a snížená hmotnost), dělohu (atrofie, snížená hmotnost), pochvu (mononukleární infiltrace) a snížení počtu samic potkanů v říji v závislosti na dávce.
Použití u specifických populací
Těhotenství
Souhrn rizik
Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku může ALIQOPA při podání těhotným ženám způsobit poškození plodu .
Nejsou k dispozici žádné údaje u těhotných žen, které by informovaly o riziku spojeném s podáváním léku. V reprodukčních studiích na zvířatech vedlo podávání kopanlisibu březím potkanům během organogeneze k úmrtí embrya a plodu a k abnormalitám plodu při dávkách pro matku přibližně 12 % doporučené dávky pro pacienty (viz údaje). Upozorněte těhotné ženy na možné riziko pro plod.
Nežádoucí účinky v těhotenství se vyskytují bez ohledu na zdravotní stav matky nebo užívání léků. Základní riziko závažných vrozených vad a potratu pro indikovanou populaci není známo. V obecné populaci USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky uznaných těhotenství 2 až 4 %, resp. 15 až 20 %.
Údaje
Údaje o zvířatech
Ve studii embryofetálního vývoje u potkanů dostávala březí zvířata v období organogeneze intravenózní dávky kopanlisibu 0, 0,75 nebo 3 mg/kg/den. Podávání kopanlisibu v dávce 3 mg/kg/den mělo za následek toxicitu pro matku a žádný živý plod. Podávání kopanlisibu v dávce 0,75 mg/kg/den bylo pro matku toxické a vedlo k úmrtí embrya a plodu (zvýšený počet resorpcí, zvýšené postimplantační ztráty a snížený počet plodů/matku). Dávka 0,75 mg/kg/den rovněž vedla ke zvýšenému výskytu hrubých vnějších abnormalit plodu (klenutá hlava, malformované oční bulvy nebo oční otvory), měkkých tkání (hydrocefalus internus, defekty komorového septa, malformace velkých cév) a skeletu (dysplastické kosti předních končetin, malformovaná žebra a obratle a posun pánve). Dávka 0,75 mg/kg/den (4,5 mg/m2 tělesného povrchu) u potkanů představuje přibližně 12 % doporučené dávky pro pacienty.
Po podání radioaktivně značeného kopanlisibu březím potkanům přibližně 1,5 mg/m2 tělesného povrchu.5 % radioaktivity (kopanlisibu a metabolitů) se dostalo do fetálního kompartmentu.
Kojení
Souhrn rizik
Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti kopanlisibu a/nebo metabolitů v lidském mléce, o účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Po podání radioaktivně značeného kopanlisibu kojícím potkanům byla přibližně 2 % radioaktivity vylučována do mléka; poměr radioaktivity v mléce a plazmě byl 25násobný. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků kopanlisibu u kojeného dítěte doporučte kojícím ženám, aby během léčby přípravkem ALIQOPA a nejméně 1 měsíc po podání poslední dávky nekojily.
Ženy a muži s reprodukčním potenciálem
Těhotenské testy
ALIQOPA může při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu . Před zahájením léčby přípravkem ALIQOPA proveďte těhotenské testy.
Koncepce
Ženy
Poradit pacientkám s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem ALIQOPA a nejméně jeden měsíc po poslední dávce používaly vysoce účinnou antikoncepci (antikoncepci s mírou selhání <1% za rok).
Muži
Doporučte pacientům mužského pohlaví s partnerkami s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem ALIQOPA a nejméně jeden měsíc po poslední dávce používali vysoce účinnou antikoncepci.
Neplodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku ALIQOPA na lidskou plodnost. Vzhledem k mechanismu účinku kopanlisibu a nálezům ve studiích na zvířatech se očekávají nežádoucí účinky na reprodukci, včetně fertility .
Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost nebyla u pediatrických pacientů stanovena.
Geriatrické použití
U pacientů ve věku ≥65 let není nutná úprava dávky. Ze 168 pacientů s folikulárním lymfomem a jinými hematologickými malignitami léčených přípravkem ALIQOPA bylo 48 % ve věku 65 let nebo starších, zatímco 16 % bylo ve věku 75 let nebo starších. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v účinnosti. U pacientů ve věku ≥ 65 let se u 30 % vyskytly závažné nežádoucí účinky a u 21 % nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. U pacientů ve věku <65 let se u 23 % vyskytly závažné nežádoucí účinky a u 11 % nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby.
Postižení jater
Snížit dávku přípravku ALIQOPA na 45 mg u pacientů se středně závažným postižením jater (Child-Pugh B) . U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤1 × horní hranice normy a aspartátaminotransferáza > ULN, nebo celkový bilirubin >1 až 1,5 × ULN a jakákoli AST) není nutná úprava dávky. Přípravek ALIQOPA nebyl studován u osob s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) .
.