Asociace byla založena jako American Association for the Advancement of Osteopathy 19. dubna 1897 v Kirksville ve státě Missouri studenty Americké školy osteopatie, konkrétně Andrewem Taylorem Stillem. V roce 1901 byla přejmenována na Americkou osteopatickou asociaci.
V září 1901 začala AOA vydávat vědecký časopis s názvem Journal of the American Osteopathic Association. Předplatné bylo nabízeno členům AOA a v té době činily členské příspěvky 5 dolarů ročně. První rok vycházel časopis dvouměsíčně, poté měsíčně. V roce 1903 provedla AOA první akreditační průzkum osteopatických lékařských škol. O tři roky později provedla Americká lékařská asociace první akreditační průzkum amerických lékařských fakult poskytujících doktorské tituly. V dubnu 1927 začala AOA vydávat měsíčník The Forum of Osteopathy, který informoval o novinkách týkajících se osteopatické medicíny, AOA a příbuzných skupin. V září 1960 byl časopis přejmenován na The DO.
Na počátku 20. století se AOA s odvoláním na obavy o bezpečnost a účinnost stavěla proti zavedení farmakologie do osnov osteopatické medicíny. V roce 1929 však správní rada AOA odhlasovala povolení výuky farmakologie na lékařských fakultách. V roce 1938 začala AOA vyžadovat, aby studenti osteopatické medicíny měli alespoň jeden rok vysokoškolského studia, a v roce 1940 AOA vyžadovala dva roky. V roce 1943 založila AOA organizaci Healthcare Facilities Accreditation Program (HFAP), která akredituje nemocnice a další zdravotnická zařízení.
V roce 1957 uznalo americké ministerstvo zdravotnictví, školství a sociálních věcí AOA jako oficiální akreditační orgán pro osteopatické lékařské vzdělávání. V roce 1967 uznala Národní akreditační komise (v současnosti Rada pro akreditaci vysokoškolského vzdělávání) AOA jako oficiální akreditační orgán pro všechny aspekty osteopatického lékařského vzdělávání. V roce 1966 uznalo Ministerstvo zdravotnictví, školství a sociálních věcí (v současnosti Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb) AOA jako oficiální akreditační orgán pro osteopatické nemocnice v rámci systému Medicare. V říjnu 2015 prodala AOA akreditační program pro zdravotnická zařízení organizaci Accreditation Association for Hospitals/Health Systems.
V roce 2016 podala skupina lékařů-ortopedů proti AOA antimonopolní žalobu (Talone et al. v. The American Osteopathic Association), v níž zpochybnila požadavek, aby si lékaři zakoupili členství v AOA jako podmínku pro získání osvědčení AOA. V roce 2018 se AOA a lékaři dohodli na vyrovnání ve výši 35 milionů dolarů. V rámci urovnání AOA souhlasila s ukončením své politiky vyžadující od lékařů zakoupení členství v AOA, aby mohli získat certifikaci AOA board. Urovnání bylo dokončeno v roce 2019.
V roce 2021 podala AOA žalobu na American Board of Internal Medicine (ABIM). Žaloba byla namířena proti politice ABIM, která vyžaduje, aby ředitelé programů byli certifikováni ABIM, aby absolventi této rezidence mohli získat certifikaci ABIM.
AOA podporuje každoroční akci „D.O. Day on Capitol Hill“, kdy se více než 1 000 osteopatických lékařů (D.O.) a studentů osteopatické medicíny vydává do Washingtonu, D.C., aby se setkali se členy Kongresu a diskutovali s nimi o aktuálních problémech ve zdravotnictví, jako jsou například problémy s přístupem k péči. Akce slouží jako příležitost pro zákonodárce, aby se dozvěděli více o zdravotní péči a osteopatické medicíně, a pro studenty medicíny, aby se lépe seznámili s politickým procesem.