KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Dolasetron mesylát a jeho aktivní metabolit, hydrodolasetron (MDL 74,156), jsou selektivní antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů, u nichž nebyla prokázána aktivita na jiných známých serotoninových receptorech a mají nízkou afinitu k dopaminovým receptorům. Serotoninové receptory 5-HT3 se nacházejí na nervových zakončeních vagu na periferii a centrálně v chemoreceptorové spouštěcí zóně area postrema. Předpokládá se, že chemoterapeutika vyvolávají nevolnost a zvracení uvolňováním serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva a že uvolněný serotonin pak aktivuje 5-HT3 receptory umístěné na vagových eferentech a iniciuje reflex zvracení.
U zdravých dobrovolníků a v kontrolovaných klinických studiích byly pozorovány akutní, obvykle reverzibilní změny EKG (prodloužení PR a QTc; rozšíření QRS), způsobené dolasetron mesylátem. Aktivní metabolity dolasetronu mohou blokovat sodíkové kanály, což nesouvisí s jeho schopností blokovat 5-HT3 receptory. Prodloužení QTc je primárně způsobeno rozšířením QRS. Zdá se, že dolasetron prodlužuje jak depolarizační, tak v menší míře i repolarizační čas. Velikost a frekvence EKG změn se zvyšovala s dávkou (souvisí s maximálními plazmatickými koncentracemi hydrodolasetronu, ale nikoliv mateřské sloučeniny). Tato prodloužení EKG intervalu se obvykle vrátila k výchozí hodnotě během 6 až 8 hodin, ale u některých pacientů byla přítomna i při 24hodinovém sledování. Podávání dolasetron-mesylátu má malý nebo žádný vliv na krevní tlak.
U zdravých dobrovolníků (N=64) neměl dolasetron-mesylát v jednorázových intravenózních dávkách do 5 mg/kg žádný vliv na velikost zornic ani na významné změny EEG záznamů. Výsledky neuropsychiatrických testů ukázaly, že dolasetron-mesylát nemění náladu ani koncentraci. Vícenásobné denní dávky dolasetronu neměly u lidí žádný vliv na tranzit tlustým střevem. Dolasetron-mesylát nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace prolaktinu.
Farmakokinetika u člověka
Intravenózní dolasetron-mesylát je rychle eliminován (t½< 10 min) a zcela metabolizován na klinicky nejvýznamnější druh, hydrodolasetron.
Redukce dolasetronu na hydrodolasetron je zprostředkována všudypřítomným enzymem, karbonylreduktázou. Za následnou hydroxylaci hydrodolasetronu je primárně zodpovědný cytochrom P-450 (CYP)IID6 a za N-oxidaci hydrodolasetronu je zodpovědný CYPIIIA i flavinmonooxygenáza.
Hydrodolasetron se vylučuje močí v nezměněné podobě (53,0 % podané intravenózní dávky). Mezi další močové metabolity patří hydroxylované glukuronidy a N-oxid.
Hydrodolasetron se rychle objevil v plazmě, přičemž maximální koncentrace se objevila přibližně 0,6 hodiny po ukončení intravenózní léčby a byl eliminován s průměrným poločasem 7,3 hodiny (%CV=24) a zdánlivou clearance 9,4 ml/min/kg (%CV=28) u 24 dospělých. Hydrodolasetron je eliminován více cestami, včetně renální exkrece a po metabolismu, především glukuronidací a hydroxylací. Hydrodolasetron vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí intravenózních dávek 50 až 200 mg a je nezávislý na rychlosti infuze. Dávky nižší než 50 mg nebyly studovány. Dvě třetiny podané dávky jsou zpětně získány v moči a jedna třetina ve stolici. Hydrodolasetron je v těle široce distribuován s průměrným zdánlivým distribučním objemem 5,8 l/kg (%CV=25, N=24) u dospělých.
Šedesát devět až 77 % hydrodolasetronu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Ve studii s dolasetronem značeným 14C nebyla distribuce radioaktivity do krevních buněk rozsáhlá. Vazba hydrodolasetronu na α1-kyselý glykoprotein je přibližně 50%. Farmakokinetika hydrodolasetronu je lineární a podobná u mužů a žen.
Farmakokinetika hydrodolasetronu u speciálních a cílových populací pacientů po intravenózním podání přípravku ANZEMET Injection (dolasetron mesylát injekce) , je shrnuta v tabulce 1. Farmakokinetika hydrodolasetronu je podobná u dospělých (mladých a starších) zdravých dobrovolníků a u dospělých onkologických pacientů, kteří dostávají chemoterapeutika. Zjevná clearance hydrodolasetronu u dětí a dospívajících pacientů je 1,4krát až dvakrát vyšší než u dospělých. U dospělých onkologických pacientů není zjevná clearance hydrodolasetronu ovlivněna věkem. Po intravenózním podání zůstává zjevná clearance hydrodolasetronu nezměněna při těžké poruše funkce jater a klesá o 47 % při těžké poruše funkce ledvin. U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz PRECAUTIONS, Geriatrické použití) ani u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.
Ve farmakokinetické studii u dětských onkologických pacientů (ve věku 3 až 11 let, N=25; ve věku 12 až 17 let, N=21), kterým byla intravenózně podána jednotlivá dávka 0,6, 1,2, 1,8 nebo 2,4 mg/kg přípravku ANZEMET Injection, byly hodnoty zdánlivé clearance nejvyšší a poločasy nejnižší u nejmladší věkové skupiny. U věkových skupin od 3 do 11 let a od 12 do 17 let, které dostávaly dávky v rozmezí 0,6 až 2,4 mg/kg, jsou průměrné zdánlivé clearance 2krát, resp. 1,3krát vyšší než u zdravých dospělých, kteří dostávali stejné rozmezí dávek.
Třicet dva dětských pacientů s nádorovým onemocněním ve věku 3 až 11 let (N=19) a 12 až 17 let (N=13), dostávalo injekci ANZEMET (injekce dolasetron mesylátu) v dávce 0,6, 1,2 nebo 1,8 mg/kg zředěnou buď jablečnou nebo jablečno-hroznovou šťávou a podávanou perorálně. V této studii byla průměrná zdánlivá clearance 3krát vyšší u mladší dětské skupiny a 1,8krát vyšší u starší dětské skupiny než u zdravých dospělých dobrovolníků. V celém tomto spektru dětských pacientů byly maximální plazmatické koncentrace 0,6 až 0,7krát vyšší než koncentrace pozorované u zdravých dospělých, kteří dostávali podobné dávky.
Ve farmakokinetické studii u 18 dětských pacientů (ve věku 2 až 11 let), kteří podstoupili operaci s celkovou anestezií a kterým byla podána jednorázová dávka 1,5 ml.2 mg/kg intravenózní dávky přípravku ANZEMET Injection (dolasetron mesylát injekce) , byla průměrná zdánlivá clearance vyšší (40 %) a terminální poločas kratší (36 %) pro hydrodolasetron než u zdravých dospělých, kteří dostávali stejnou dávku.
U 12 pediatrických pacientů ve věku 2 až 12 let, kteří dostávali 1,2 mg/kg přípravku ANZEMET Injection (injekce dolasetron-mesylátu) zředěného v jablečné nebo jablečno-hroznové šťávě a podávaného perorálně, byla průměrná zdánlivá clearance o 34 % vyšší a poločas o 21 % kratší než u zdravých dospělých, kteří dostávali stejnou dávku.
Tabulka 1. Farmakokinetické hodnoty pro plazmatický hydrodolasetron po intravenózním podání přípravku ANZEMET Injection (dolasetron mesylát injekce) *
| . Věk (roky) |
Dávka | CLapp (ml/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/ml) |
|
| Mladí zdraví dobrovolníci (N=24) | 19-40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7,3 (24%) | 320 (25%) |
| Starší zdraví dobrovolníci (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Pacienti s rakovinou | |||||
| Dospělí (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10,2 (34 %)† | 7,5 (43 %)† | 505 (26 %)‡ |
| Dospívající (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37 %) | 5,5 (31 %) | 562 (45 %)§ |
| Děti (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll |
| Dětští chirurgičtí pacienti (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47 %) | 4,8 (23 %) | 255 (22 %) |
| Pacienti s těžkým poškozením ledvin (N=12) (clearance kreatininu ≤ 10 ml/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33 %) | 10,9 (30 %) | 867 (31 %) |
| Pacienti s těžkou jaterní poruchou (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19 %) | 11,7 (22 %) | 396 (45 %) |
| CLapp: zdánlivá clearance t½: terminální eliminační poločas ( ): variační koeficient v % *: průměrné hodnoty †: výsledky z populační kinetické studie ‡: výsledky z onkologické studie u dospělých (dávka=1.8 mg/kg, N=8) §: výsledky od dospívajících (dávka=1,8 mg/kg, N=7) ||: výsledky od dětí (dávka=1.8 mg/kg, N=5) |
|||||
Klinické studie
Prevence nevolnosti a zvracení vyvolaných onkologickou chemoterapií
ANZEMET Injection (dolasetron mesylát injekce) podávaný intravenózně v dávce 1.8 mg/kg poskytla v prevenci nevolnosti a zvracení podobné výsledky jako ostatní selektivní antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů zkoumaní jako aktivní komparátory. Byl účinnější než metoklopramid. Účinnost byla založena na míře kompletní odpovědi (0 emetických epizod a žádná záchranná medikace).
Cisplatinová chemoterapie
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávala jednotlivé intravenózní dávky přípravku ANZEMET Injection s metoklopramidem u 226 (160 mužů a 66 žen) dospělých pacientů s rakovinou, kteří dostávali ≥ 80 mg/m2 cisplatiny. Přípravek ANZEMET Injection (dolasetron mesylát injekce) v dávce 1,8 mg/kg byl v této studii významně účinnější než metoklopramid v
prevenci nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií (Tabulka 2).
Tabulka 2. Prevence chemoterapií vyvolané nevolnosti a zvracení při chemoterapii cisplatinou*
| Injekce ANZEMET (injekce dolasetron mesylátu) 1.8 mg/kg† |
Metoklopramid‡ | p-hodnota | |
| Počet pacientů | 72 | 69 | |
| Odpověď Za 24 hodin | |||
| Kompletní odpověď§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Skóre nevolnosti | 4 | 30 | 0,0400 |
| *: Dávka ≥ 80 mg/m2 †: Podává se intravenózně ‡: 3 mg/kg intravenózní bolus a 0,5 mg/kg/h intravenózně po dobu 8 hodin §: Žádné emetické epizody a žádná záchranná medikace |: Medián 24hodinové změny oproti výchozímu skóre nevolnosti pomocí vizuální analogové škály (VAS): Rozsah skóre 0=“žádná“ až 100=“nevolnost tak silná, jak jen může být.“ |
|||
Druhá randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávala jednotlivé intravenózní dávky přípravku ANZEMET Injection (injekce dolasetron mesylátu) s intravenózním ondansetronem u 609 (377 mužů a 232 žen) dospělých pacientů s rakovinou, kteří dostávali ≥ 70 mg/m2 cisplatiny. Bylo prokázáno, že jednorázová intravenózní dávka 1,8 mg/kg přípravku ANZEMET Injection (injekce dolasetron-mesylátu) je ekvivalentní jednorázové intravenózní dávce 32 mg ondansetronu (Tabulka 3).
Tabulka 3. Prevence chemoterapií vyvolané nevolnosti a emeze při chemoterapii cisplatinou*
| ANZEMET Injection (dolasetron mesylát injekce) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-hodnota | |
| Počet pacientů | 198 | 206 | |
| Odpověď za 24 hodin | |||
| Úplné Odpověď§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Skóre nevolnosti | 10 | 16 | NS |
| *: Dávka ≥ 70 mg/m2 †: Podává se intravenózně ‡: Zahrnuje 12 pacientů, kteří dostali 3 dávky 0,15 mg/kg ondansetronu intravenózně. §: Žádné emetické příhody a žádná záchranná medikace |: Medián 24hodinové změny oproti výchozímu skóre nevolnosti pomocí vizuální analogové škály (VAS): Rozsah skóre 0=“žádná“ až 100=“nevolnost tak silná, jak jen může být.“ |
|||
Další randomizovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávala jednorázové intravenózní dávky přípravku ANZEMET s jednorázovou intravenózní dávkou granisetronu 3 mg u 474 (315 mužů a 159 žen) pacientů, kteří dostávali chemoterapii cisplatinou ≥ 80 mg/m2.
Jednorázová intravenózní dávka 1,8 mg/kg přípravku ANZEMET poskytla podobné výsledky jako granisetron.
Cyklofosfamidová chemoterapie
Ve studii s přípravkem ANZEMET Injection (injekce dolasetron-mesylátu) u 309 pacientů (96 mužů a 213 žen), kteří dostávali středně emetogenní chemoterapii, jako jsou režimy na bázi cyklofosfamidu, byla jednorázová intravenózní dávka 1 mg.8 mg/kg přípravku ANZEMET Injection (dolasetron mesylát injekce) byla ekvivalentní metoklopramidu podanému jako intravenózní bolus 2 mg/kg a následně 3 mg/kg intravenózně během 8 hodin. Míra úplné odpovědi byla 63 % a 52 %, p=0,12.
Prevence pooperační nevolnosti a zvracení
ANZEMET Injection (dolasetron mesylát injekce) podávaný intravenózně v dávce 12.5 mg přibližně 15 minut před ukončením celkové vyvážené anestezie (krátkodobě působící barbituráty, oxid dusný, narkotika a analgetika a relaxancia kosterního svalstva) byla v prevenci pooperační nevolnosti a zvracení významně účinnější než placebo. Při vyšších dávkách nebyla pozorována žádná zvýšená účinnost.
Jedna studie srovnávala jednotlivé intravenózní dávky přípravku ANZEMET Injection (injekce dolasetron mesylátu) 12,5, 25, 50 a 100 mg s placebem u 635 chirurgických pacientek podstupujících laparoskopický výkon. Přípravek ANZEMET Injection (injekce dolasetron mesylátu) v dávce 12,5 mg byl statisticky lepší než placebo z hlediska úplné odpovědi (žádné zvracení, žádná záchranná medikace) (p=,0003). Míra úplné odpovědi byla 50 % a 31 %.
Další studie srovnávala jednotlivé intravenózní dávky přípravku ANZEMET Injection (injekce dolasetron mesylátu) 12,5, 25, 50 a 100 mg s placebem u 1030 (722 žen a 308 mužů) chirurgických pacientů. U žen byla dávka 12,5 mg statisticky lepší než placebo z hlediska úplné odpovědi. Míra úplné odpovědi byla 50 %, resp. 40 %. U mužů však nebyl statisticky významný rozdíl v kompletní odpovědi mezi jakoukoli dávkou přípravku ANZEMET a placebem.
Léčba pooperační nevolnosti a/nebo zvracení
Dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie porovnávaly jednotlivé intravenózní dávky přípravku ANZEMET Injection (injekce dolasetron-mesylátu) v dávce 12,5 mg.5, 25, 50 a 100 mg s placebem u 124 mužů a 833 žen, kteří podstoupili operaci v celkové vyvážené anestezii a u kterých se vyskytla časná pooperační nevolnost nebo zvracení vyžadující antiemetickou léčbu.
V obou studiích byla intravenózní dávka 12,5 mg přípravku ANZEMET statisticky lepší než placebo pro úplnou odpověď (žádné zvracení, žádná úniková medikace). U vyšších dávek nebyla pozorována žádná významně zvýšená účinnost.