Atrakurium.
Atrakurium, svalové relaxans středně dlouhého trvání, je metabolizováno nespecifickými estery a spontánně se rozkládá Hofmannovým rozkladem. Oba procesy jsou citlivé na pH a teplotu. Za fyziologických podmínek probíhá odbourávání atrakuria především esterovou hydrolýzou; Hofmannova eliminace hraje menší roli. Deficitní nebo abnormální butyrylcholinesterázy mají na odbourávání atrakuria malý nebo žádný vliv. S dalšími vědci jsme studovali vliv věku i účinných inhalačních anestetik na vztah mezi dávkou a odezvou atrakuria u kojenců, dětí a dospívajících.80-84 Na základě hmotnosti (μg/kg) byla ED95 pro atrakurium podobná u kojenců ve věku 1 až 6 měsíců a dospívajících, zatímco u dětí byla potřeba dávky vyšší. Na základě plochy povrchu (μg/m2) byla ED95 pro atrakurium podobná u dětí a dospívajících a ED95 (mg/m2) pro atrakurium u kojenců byla mnohem nižší. Při ekvipotentních dávkách (1× ED95) byla doba trvání účinku (doba od injekce do 95% zotavení) 23 minut u kojenců a 29 minut u dětí a dospívajících ve srovnání se 44 minutami u dospělých. Doba od injekce do T25 (tj. 25 % nervosvalového přenosu) byla 10 minut u kojenců, 15 minut u dětí a dospívajících a 16 minut u dospělých. Při T25 jsou k udržení relaxace pro chirurgický zákrok zapotřebí doplňkové dávky. Při vyšších násobcích ED95 je trvání účinku delší, ale doby od T5 do T25 jsou stejné. Kratší trvání účinku u kojenců může představovat rozdíl ve farmakokinetice. Farmakokinetika atrakuria se u kojenců, dětí a dospělých liší. Distribuční objem je větší a eliminační poločas je zřejmě kratší u kojenců než u dětí nebo dospělých. Z těchto důvodů je clearance u kojenců rychlejší.
Brandom a spol.80 použili kontinuální infuzi zředěného atrakuria (200 μg/ml) po bolusové infuzi k udržení neuromuskulární blokády na 95 % ± 5 %. Pro udržení tohoto stupně blokády v ustáleném stavu bylo při použití oxidu dusného, thiopentalu a narkotické anestezie po úvodním bolusu zapotřebí 8 až 10 μg/kg/min. Při delší infuzi nebyla pozorována žádná akumulace; obnovení nervosvalového přenosu bylo rychlé. Zotavení nervosvalového přenosu ze stejného stupně blokády bylo u všech tří anestetik podobné. Z těchto údajů lze odhadnout odstranění atrakuria. V ustáleném stavu se rychlost infuze (Iss) rovná rychlosti odstranění atrakuria (Rss). Odstranění přímo souvisí s clearance a CPss 95. U dětí je při tzv. vyvážené anestezii CPss 95 přibližně 2 μg/ml. Požadavky na infuzi atrakuria u dětí během anestezie oxidem dusným a narkotiky lze porovnat s požadavky zaznamenanými u několika věkových skupin dospělých během podobného podávání anestetik. d’Hollander et al85 zaznamenali, že u pacientů ve věku 16 až 85 let činila rychlost infuze atrakuria v ustáleném stavu v průměru 14,4 mg/m2/hod; to odpovídá 240 mg/m2/min. Tato hodnota je podobná hodnotě 226 mg/m2/min, kterou jsem zaznamenal já. Eliminace atrakuria není závislá na ledvinách nebo játrech, protože je biologicky odbouráváno Hofmannovou eliminací a esterovou hydrolýzou. Mateřská sloučenina a její metabolity se však běžně nacházejí ve žluči a moči.86 Protože vylučování atrakuria není závislé na ledvinách, jeho eliminační poločas a doba působení nejsou u pacientů se selháním ledvin prodlouženy (viz tabulka 115-10).87-89 Fahey a spol.87 nezjistili u těchto pacientů žádnou změnu kinetiky ani doby působení a rychlosti zotavení z atrakuria. Hunter, Jones a Utting88 rovněž nezjistili žádný rozdíl v trvání účinku.
Atrakurium je směs 10 optických a geometrických izomerů.90 Optický izomer R-R91 v konfiguraci cis-cis, cisatrakurium, je asi 1,5krát účinnější než atrakurium a při vysokých dávkách neuvolňuje histamin.92 Cisatrakurium je zřejmě primárně degradováno Hofmannovou eliminací, chemickou degradací závislou na pH, s počáteční tvorbou laudanosinu a monokvartérního akrylátu. Plazmatické esterázy hydrolyzují monokvartérní akrylát na monokvartérní alkohol; další Hofmannovou eliminací může vzniknout další molekula laudanosinu. Selhání ledvin nebo onemocnění jater má minimální vliv na farmakodynamiku cisatrakuria.24, 93 Protože cisatrakurium je účinnější než atrakurium, hromadí se u pacientů po bolusu prodloužené infuze méně laudanosinu. Dhonneur a spol.94 podávali cisatrakurium po dobu jedné poloviny až 8 dní u pacientů se syndromem akutní respirační tísně (ARDS). Clearance cisatrakuria se jen málo lišila od clearance pozorované u zdravých pacientů a plazmatické koncentrace laudanosinu byly nižší než 1200 ng/ml. Reich et al95 podávali cisatrakurium infuzí kojencům po vrozené operaci srdce. Clearance cisatrakuria byla vysoká a doba trvání reziduální blokády byla nízká. Plazmatické koncentrace laudanosinu byly nižší než 2000 ng/ml.
Laudanosin je hlavním konečným produktem degradace atrakuria.84, 96 Vedlejší produkty metabolismu atrakuria nemají žádný nervosvalový blokovací účinek a jsou vylučovány játry a ledvinami.86, 97 Laudanosin se hromadí u pacientů se selháním jater nebo ledvin a jeho koncentrace v séru zůstává dlouhodobě zvýšená.98 Bylo prokázáno, že laudanosin ve velkých dávkách způsobuje stimulaci centrálního nervového systému u psů a králíků91 , ale ne u koček.99 U králíků také zvyšuje minimální alveolární koncentraci (MAC) halotanu100 a u psů způsobuje elektroencefalografické změny vzrušení během halotanové anestezie.101 Nežádoucí účinky pozorované při kumulaci laudanosinu lze částečně přičíst interakci s neuronálními nikotinovými receptory (např. α4β2 a α3β4 receptory).102 Klinický význam laudanosinu u pacientů se selháním ledvin, zejména po opakovaných dávkách atrakuria, nebyl stanoven. Atrakurium však bylo u pacientů infundováno po dobu 22 až 106 hodin bez nežádoucích účinků.97