Bacilární angiomatóza (epiteloidní angiomatóza)

Jste si jisti diagnózou?

Diagnózu bacilární angiomatózy (BA) lze stanovit na základě nálezu charakteristických kožních lézí potvrzených histopatologickým vyšetřením (obrázek 1). Biopsie ukazuje angioproliferaci a mikroorganismy obarvené Warthin-Starryho stříbrem (obrázek 2). Pacienti jsou obvykle imunokompromitovaní. Přestože BA je systémové onemocnění, kožní léze vedou k rozpoznání této jednotky.

Obrázek 1.

Obrázek 2.

Na co si dát pozor v anamnéze

BA se nejčastěji vyskytuje u pacientů s imunosupresí způsobenou HIV. Počet CD4 u postižených pacientů je obvykle nižší než 200 buněk/ul.

Německá studie více než 17 500 pacientů infikovaných HIV provedená v letech 1990-1998 prokázala výskyt 1,2 případů BA na 1000 pacientů infikovaných HIV. Americká studie odhadovala 1 případ BA na každých 25 až 50 pacientů s HIV asociovaným Kaposiho sarkomem.

Se zavedením HAART se prevalence BA snížila.

BA je způsobena infekcí Bartonella henselae (Bh) nebo Bartonella quintana (Bq). Bylo zjištěno, že několik pacientů infikovaných HIV má sérologicky prokázanou expozici Bh několik let před rozvojem klinických projevů BA. Při odběru vzorků séra od 340 pacientů s HIV byly protilátky proti Bh a Bq nalezeny u 76 pacientů (22,3 %). Z několika zkoumaných faktorů týkajících se míry séroprevalence (věk, pohlaví, intravenózní užívání drog, počet CD4) byl statisticky významný pouze věk.

BA byla zaznamenána také u pacientů s jinými příčinami imunosuprese; u pacientů s leukemiemi a jinými neoplastickými procesy a u příjemců transplantátů solidních orgánů, kteří dostávali imunosupresivní terapii. BA byla rovněž hlášena u několika pacientů s neporušeným imunitním systémem.

Zdá se, že BA se častěji objevuje u mužů a zvažuje se možnost, že by u žen mohl ochranný účinek uplatňovat neznámý faktor. BA u dětí je velmi vzácná, ale byla hlášena jak u imunosuprimovaných, tak u imunokompetentních jedinců.

Skutečný výskyt bartonelových infekcí je obtížné stanovit, protože se většinou nejedná o hlášené onemocnění.

S BA je silně spojeno kočičí škrábnutí nebo kousnutí, stejně jako u nemoci z kočičího škrábnutí. Kočky jsou hlavním rezervoárem Bh a bylo zjištěno, že až 50 % koček ve Spojených státech má protilátky proti Bh. Kultivačně pozitivní kočky jsou zřídka nemocné a nelze je odlišit od koček bez Bh. Infekce Bh mezi kočkami závisí na bleše kočičí (Ctenocephalides felix).

Nedávno bylo oznámeno, že u 10 % zdravých psů a 27 % nemocných psů v jihovýchodní části Spojených států byly zjištěny protilátky proti Bh, ale zda to má klinický význam, není jasné. Kontakt s kočkami (traumatický nebo ne) byl v německé studii ověřen u 11 z 21 pacientů s BA a infekcí HIV.

Bylo prokázáno, že BA zůstává životaschopná v červených krvinkách skladovaných 35 dní při 4 °C (červené krvinky byly inokulovány Bh in vitro). To zvyšuje možnost přenosu infekce Bh transfuzí krevních jednotek odebraných od asymptomatických dárců krve.

Charakteristické nálezy při fyzikálním vyšetření

U BA byly vymezeny tři typy kožních lézí:

léze podobné pyogennímu granulomu

podkožní noduly

hyperpigmentované indurované plaky

Léze podobné pyogennímu granulomu mohou mít velikost od 1 mm do několika centimetrů. Jsou to červené, často stopkaté uzlíky, pevné, ale křehké, často mírně citlivé a občas krvácející.

Podkožní uzlíky se nacházejí hlouběji a mohou mít průměr až několik centimetrů. Obvykle nevykazují žádné epidermální změny, ale v některých případech připomínají abscesy a tvoří vředy (obrázek 3).

Obrázek 3.

Hyperpigmentované plaky jsou častější u pacientů černé pleti a projevují se jako indurované oválné plaky s nezřetelnými okraji (obr. 4, obr. 5). Povrch plaku může být nerovný a ve středu hyperkeratotický. Nejčastěji se vyskytují na končetinách.

Obrázek 4.

Obrázek 5.

Kožní léze mohou být solitární nebo mnohočetné, dokonce až několik set. Pacienti s mnohočetnými lézemi mohou vykazovat více než jeden typ morfologie.

Léze BA se vyskytují také na sliznicích dýchacích cest a gastrointestinálního traktu (často v dutině ústní), v srdci, játrech, slezině, lymfatických uzlinách, kostní dřeni, svalech a mozku. Extrakutánní postižení BA má obvykle indolentní průběh, ale může mít akutní projev, který může vést až ke smrti. Kožní léze mohou, ale nemusí být přítomny.

Pacienti s BA mají často konstituční příznaky: horečku, hubnutí a zvracení. To platí zejména u pacientů s extrakutánním postižením.

Očekávané výsledky diagnostických studií

Kultivace Bh vyžaduje pro primární izolaci 2-6 týdnů inkubace a její izolace je u pacientů bez systémového onemocnění často neúspěšná. Bakterie lze také identifikovat pomocí elektronové mikroskopie.

Rychlou identifikační metodou je enzymová imunoanalýza pomocí PCR. Amplifikace genu Bh byla v některých studiích použita se 100% specificitou, Senzitivita se však pohybovala pouze mezi 43 % a 73 %. Proměnlivá citlivost a potřeba vysoce specializovaného vybavení a personálu činí PCR poněkud nepraktickou.

Serologické vyšetření Bh je praktičtější než PCR. Dvěma hlavními diagnostickými metodami jsou nepřímý fluorescenční test (IFA) a enzymová imunoanalýza (EIA). Pozitivní IgM EIA indikuje akutní onemocnění. Protože protilátky IgM nevydrží dlouho (3 měsíce), objevují se zřídka a negativní výsledky nevylučují akutní onemocnění.

Protilátek IgG také s časem ubývá, po 1 roce zůstává pozitivních pouze 25 % pacientů. Mezi nevýhody sérologie patří proměnlivá citlivost a specifičnost, neschopnost rozlišit mezi aktivní a předchozí infekcí a občasná zkřížená citlivost s jinými druhy bartonel. U imunosuprimovaných pacientů často nejsou detekovatelné žádné protilátky.

Diagnóza BA je tedy založena především na klinickém hodnocení a histopatologickém nálezu; laboratorní hodnocení slouží k potvrzení prvotního podezření.

Potvrzení diagnózy

Diferenciální diagnóza BA zahrnuje Kaposiho sarkom, pyogenní granulom, verruga peruana a různé angiomy, zejména epiteloidní hemangiom.

Největší význam má odlišení od Kaposiho sarkomu, protože oba stavy se obvykle vyskytují u pacientů infikovaných HIV a v jiných stavech imunokompetence. Vzhledem k tomu, že BA je potenciálně smrtelný a je léčitelný, může být v případě přehlédnutí výsledek tragický. Vzácně mohou Kaposiho sarkom a BA koexistovat u téhož pacienta; makuly, skvrny a povrchové plaky charakteristické pro Kaposiho sarkom se u BA obvykle nevyskytují. Pokud se BA objeví jako plaky, jsou léze špatně definované a často připomínají celulitidu.

Histopatologické znaky rovněž obvykle umožňují odlišení BA od Kaposiho sarkomu. Detekce granulárních shluků bakterií je charakteristickým markerem BA. Jejich povahu lze potvrdit pomocí Warthinova-Starryho barvení nebo elektronové mikroskopie. Oba stavy jsou angioproliferativní, ale cévní prostory Kaposiho sarkomu jsou štěrbinovité, zatímco u BA jsou kulaté.

Endotelové buňky u BA jsou polygonální, ale u Kaposiho sarkomu mají vřetenovitý tvar. Neutrofily jsou četné s úlomky a stroma je u BA výrazně edematózní. Hyalinní globule často pozorované u Kaposiho sarkomu u BA chybí, zatímco Kaposiho sarkom obvykle vykazuje pozitivní barvení pomocí HHV8.

Pyogenní granulomy mohou být klinicky neodlišitelné od BA, protože léze podobné pyogenním granulomům jsou jedním z hlavních klinických projevů BA a mohou se BA podobat i histopatologicky. Pyogenní granulom je nejčastěji solitární, ale byly hlášeny i seskupené léze a široce diseminované léze.

U BA jsou léze častěji mnohočetné a mají variabilní morfologii, i když se mohou vyskytnout i jednotlivé léze BA.

Histopatologie se liší. Neutrofily jsou u pyogenního granulomu přítomny pouze v erodovaných nebo ulcerovaných lézích, granulární materiál chybí a barvení stříbrem je negativní. Klinická a histopatologická podobnost mezi BA a pyogenním granulomem podnítila vyšetřování možné podobné příčiny. Velká série vzorků pyogenního granulomu byla testována na přítomnost druhu Bartonella; žádná nebyla pozitivní.

Verruga peruana způsobená Bartonella bacilliformis může připomínat BA, protože léze jsou papuly nebo noduly, některé stopkaté, často hemangiomatózní nebo hemoragické. Léze u verruga peruana, obvykle mnohočetné, postihují obličej, končetiny a sliznice.

Pouze několik pacientů s verruga peruana si vzpomíná na akutní horečnaté onemocnění (horečka Oroya) v předchozích několika měsících. Biopsie verruga peruana sice vykazuje znaky angioproliferace, ale postrádá hustý neutrofilní infiltrát. V cytoplazmě endoteliálních buněk lze pozorovat Bartonella bacilliformis. Verruga peruana se endemicky vyskytuje v některých částech Peru a sousedních andských zemí a diagnóza by měla být zvažována pouze v případě, že pacient navštívil endemické oblasti.

Cévní nádory, zejména epiteloidní hemangiom (angiolymfoidní hyperplazie s eozinofilií), mohou působit diagnostické obtíže v klinické diagnóze. Solitární nebo mnohočetné kožní nebo podkožní uzlíky jsou lokalizovány především na pokožce hlavy a v obličeji. U epitelového hemangiomu je obvykle přítomna eozinofilie periferní krve.

V biopsii je patrná proliferace malých až středně velkých cév, které často vykazují lobulární architekturu. Cévní kanálky jsou vystlány zvětšenými (epiteloidními) endotelovými buňkami. Perivaskulární infiltrát je tvořen převážně lymfocyty a eozinofily, nikoli neutrofily.

Kdo je ohrožen rozvojem tohoto onemocnění?

Reakce na infekci Bh závisí na stavu imunity infikovaného jedince. U osob s neporušeným imunitním systémem je odpověď granulomatózní. Bartonelová infekce vyvolává TH1 buněčnou odpověď zprostředkovanou tumor nekrotizujícím faktorem (TNF) gama, čímž vzniká granulomatózní onemocnění (nemoc z kočičího škrábnutí).

Tvorba granulomů a funkce makrofágů jsou u pacientů s HIV infekcí defektní.

U imunokompetentních pacientů je odpověď převážně vazoproliferativní. Předpokládá se, že Bartonella moduluje cytokiny a růstové faktory hostitele nebo cílových buněk, což vede k angiogenezi. V reakci na infekci Bh produkují monocyty, endotelové buňky a hepatocyty interleukin-8 (IL-8).

V testech angiogeneze in vitro bylo zjištěno, že Bh indukovaná buněčná proliferace a kapilární transformace jsou závislé na IL-8.

Na počtu a rozložení lézí u BA závisí imunitní stav hostitele.

Co je příčinou onemocnění?

Etiologie

Patofyziologie

BA je způsobena infekcí Bartonella henselae (Bh), rychlým, gramnegativním, aerobním a oxidázově negativním bacilem, nebo Bartonella quintana (Bq). Bh je také příčinou nemoci z kočičího škrábnutí a byla spojena s bakteriálním syndromem a peliózní hepatitidou. Bq způsobuje zákopovou horečku.

Pozitivní barvení bakterií stříbrem v histopatologických vzorcích, ultramikroskopie, kultivace a sérologie potvrdily roli těchto druhů bartonel u BA.

Systémové důsledky a komplikace

Extrakutánní BA nešetří žádný orgán. Často jsou postižena játra, která mohou být postižena i bez kožních lézí.

Bakteriální pelióza způsobená Bh, ale ne Bq, je zvláštní forma hepatosplenické bartonelózy pozorovaná u imunokompromitovaných hostitelů. Je charakterizována tvorbou krví vyplněných cystických prostor, obvykle bez stupně vazoproliferace pozorovaného u kožních lézí. Projevuje se gastrointestinálními příznaky, abdominální distenzí, hepatosplenomegalií, horečkou, zimnicí a těžkou anémií.

Nejčastějším kardiálním projevem je endokarditida. Plicní postižení je vzácné a může mít podobu pneumonie nebo pleurálního výpotku.

Neurologické komplikace infekce Bh jsou vzácné a nejčastějším projevem je encefalopatie. Oční projevy nejsou vzácné, nejčastější je neuroretinitida.

Klinickými projevy postižení kostí jsou hluboké bolestivé uzlíky, na rentgenových snímcích osteolytické. Byla popsána osteomyelitida.

Bartonelový bakteriální syndrom je komplexní příznakový syndrom malátnosti, únavy, anorexie, hubnutí a horečky. Příznaky často zůstávají nerozpoznány po několik týdnů nebo měsíců.

Možnosti léčby

Erytromycin perorálně nebo intravenózně

Klaritromycin

Azitromycin

Doxycyklin

Rifampin

Fluorochinolony?

Trimethoprim-sulfomethoxazol

Cefalosporiny?

Léčba BA závisí na rozsahu klinického postižení a imunitním stavu pacienta.

V literatuře existuje výrazný rozpor mezi citlivostí Bh na antibiotika in vitro a jejich klinickou účinností. Bylo zjištěno, že druhy Bartonella jsou citlivé na řadu antimikrobiálních látek. Následující látky prokázaly bakteriostatickou aktivitu in vitro: makrolidy, tetracykliny, beta-laktamy, cefalosporiny, rifampin, ciprofloxacin a trimethoprim-sulfametoxazol.

Baktericidní aktivitu proti Bartonella in vitro prokázaly pouze aminoglykosidy.

Současné poznatky o léčbě BA jsou založeny spíše na observačních studiích případů než na kontrolovaných studiích.

Imunokompromitovaní pacienti obvykle reagují mnohem lépe a rychleji než imunokompetentní. Vzhledem k tomu, že BA postihuje převážně jedince s oslabenou imunitou, je odpověď na léčbu rychlá a kožní léze začínají ustupovat během prvního týdne léčby a zcela vymizí do 4 týdnů.

Doporučuje se léčit pacienty po dobu 8 až 12 týdnů. Relapsy jsou časté a často je nutná udržovací léčba. Obvykle se pro počáteční léčbu a udržovací léčbu používají antibakteriální přípravky ve stejné dávce.

Optimální terapeutický přístup k tomuto onemocnění

Nejčastěji používanými přípravky jsou makrolidy. Navzdory pouze bakteriostatickým vlastnostem vykazuje erytromycin u BA dramatický účinek. Účinek erytromycinu na Bq indukovanou proliferaci endoteliálních buněk byl studován za použití divokého kmene a erytromycinu rezistentního mutanta Bq. Ukázalo se, že erytromycin významně inhibuje proliferaci kožních mikrovaskulárních buněk indukovanou oběma kmeny Bq (Obrázek 6, Obrázek 7).

Obrázek 6.

Obrázek 7.

Doxycyklin a gentamycin takový účinek neměly. Tyto údaje naznačují, že erytromycin bez ohledu na své pouze bakteriostatické účinky výrazně inhiboval proliferaci endoteliálních buněk; to může být vodítkem k jeho účinnosti u BA. Erytromycin se podává v dávce 2,0 g denně perorálně (nejčastěji 500 mg 4krát denně). V případě gastrointestinální intolerance nebo při předpokládané špatné absorpci se erytromycin používá intravenózně

Někteří doporučují klaritromycin (250 mg dvakrát denně perorálně) nebo azitromycin (1,0 g jednorázová denní dávka). Klarithromycin má méně gastrointestinálních nežádoucích účinků. Koncentrace léčivých látek klarithromycinu a azithromycinu v kůži po perorálním podání jsou vyšší než u erytromycinu. Doxycyklin 100 mg perorálně dvakrát denně byl rovněž shledán účinným. Doxycyklin lze podávat také intravenózně.

U imunokompromitovaných pacientů se závažným život ohrožujícím onemocněním byla doporučena kombinovaná léčba s přidáním rifampicinu (300 mg perorálně dvakrát denně) k erytromycinu nebo doxycyklinu.

Při použití fluorochinolonů, trimetoprim-sulfametoxazolu a cefalosporinů s úzkým spektrem bylo pozorováno selhání léčby.

Při extrakutánním postižení BA se používají podobné antibakteriální režimy. Podrobnosti přesahují rámec tohoto článku, protože léčba závisí na postižení orgánu a existuje značný nedostatek znalostí o účinné terapii komplikovanějších následků infekce.

Patient Management

Regulérní sledování pacientů s BA je povinné, protože recidivy jsou časté. U pacientů infikovaných HIV odrážejí relapsy aktuální stav imunity pacienta. Zjištění relapsů kožních lézí je založeno na klinickém nálezu. K relapsům dochází při podávání antibiotik po dobu kratší než 3 měsíce, zejména u imunokompromitovaných pacientů infikovaných HIV.

Při výskytu příznaků a známek poukazujících na extrakutánní postižení je třeba provést příslušná zobrazovací a radiografická vyšetření.

Pacienti s infekcí HIV musí být na retrovirové terapii a jejich počet CD4 a virová nálož musí být pravidelně monitorovány.

Neobvyklé klinické scénáře, které je třeba zvážit při léčbě pacientů

Jelikož BA může doslova postihnout jakýkoli orgánový systém, potenciál neobvyklých klinických prezentací je prakticky neomezený. U každého imunokompromitovaného pacienta, zejména u pacientů s HIV, by měla být BA přidána do diferenciální diagnózy v přítomnosti nebo nepřítomnosti kožních lézí.

Jaké jsou důkazy?

Cockerell , CJ, Whitlow , MA, Webster , GF, Friedman-Kien, AE. „Epiteloidní angiomatóza: A distinct vascular disorder in patients with the acquired immunodefciency syndrome or AIDS-related complex“. Lancet. sv. 2. 1987. s. 654-5. (Uvádí se první série pacientů s BA a onemocnění je charakterizováno jako samostatná jednotka.)

Wong , R, Tappero , J, Cockerell, CJ. „Bacilární angiomatóza a další infekce způsobené Bartonella species“. Sem Cut Med Surg. vol. 16. 1997. s. 188-9. (Komplexní přehled BA a onemocnění způsobených jinými druhy Bartonella.)

Fiorin , TA, Zautis , TE, Zautis, LB. „Beyond scratch disease: widening spectrum of Bartonella henselae infection“ (Mimo nemoc ze škrábanců: rozšiřující se spektrum infekce Bartonella henselae). Pediatrics. vol. 121. 2008. s. e1413-25. (Současný přehledový článek shrnující současné poznatky týkající se mikrobiologie, klinických projevů, diagnostických technik a léčby infekce Bartonella)

Plettenberg , A, Lorenzen , T, Burtsche , BT, Rasokat , H, Kaliebe , T, Albrecht , H. „Bacillary angiomatosis in HIV-infected patients- an epidemiological and clinical study“. Dermatology. vol. 201. 2000. pp. 326-31. (Přehled 21 pacientů s BA spojenou s HIV pozorovaných mezi více než 17 500 pacienty infikovanými HIV. Klinické detaily kožního a mimokutánního postižení, léčba a následné sledování.“

LeBoit , PE, Berger , TG, Egbert , BM, Beckstead , JH, Yen , TS, Stoler, MH. „Bacilární angiomatóza. Histopatologie a diferenciální diagnostika pseudoneoplastické infekce u pacientů s onemocněním způsobeným virem lidského imunodeficitu“. Am J Dermopathol. vol. 13. 1989. s. 909-20. (Podrobná studie 21 bioptických vzorků od 13 pacientů s BA. Histopatologická kritéria pro diagnózu BA a diskuse o histopatologické diferenciální diagnostice.“

Levy , I, Rolain J-, M, Lepidi , H, Raoult , D, Feinmesser , M, Lapidoth , M. „Is pyogenic granuloma associated with Bartonella infection?“. J Am Acad Dermatol. vol. 53. 2005. s. 1065-6. (Ani jeden ze 45 vzorků pyogenního granulomu nebyl pozitivní na druh Bartonella.)

Magalhaes , RF, Pitassi , LH, Salvadego , M, de Moras , AM, Barjas-Castro , ML, Velho, PE. „Bartonella henselae přežívá po období skladování jednotek červených krvinek: je přenosná transfuzí?“. Transfus Med. vol. 18. 2008. s. 287-91. (Bartonella henselae zůstala životaschopná v jednotkách červených krvinek při teplotě 4 °C po dobu 35 dnů. Autoři se domnívají, že tyto údaje posilují možnost infekce transfuzí krve odebrané od asymptomatických dárců.“

Meghari , S, Rolan , JM, Grau , GE, Platt , E, Barrasi , L, Mege , JL. „Antiangiogenní účinek erytromycinu: in vitro model infekce Bartonella quintana“. J Infect Dis. vol. 193. 2006. pp. 380-6. (Studie in vitro prokázala, že erytromycin výrazně inhibuje proliferaci kožních mikrovaskulárních endoteliálních buněk vyvolanou infekcí Bartonella quintana)

.