Upozornění
Uvedeno jako součást oddílu „OPATŘENÍ“
Předběžná opatření
Myelosuprese
Bendamustin-hydrochlorid způsobil závažnou myelosupresi (stupeň 3-4) u 98 % pacientů ve dvou studiích NHL (viz tabulka 4).Tři pacienti (2 %) zemřeli na nežádoucí účinky související s myelosupresí; po jednom na neutropenickou sepsi, difuzní alveolární krvácení s trombocytopenií stupně 3 a pneumonii způsobenou oportunní infekcí (CMV).
BENDEKA způsobuje myelosupresi. Často monitorujte kompletní krevní obraz, včetně leukocytů, trombocytů, hemoglobinu (Hgb) aneutrofilů. V klinických studiích byl krevní obraz zpočátku sledován každý týden. Hematologický nadir se vyskytovalpřevážně ve třetím týdnu léčby. Myelosuprese může vyžadovat odložení dávky a/nebo následné snížení dávky, pokud nedojde k obnovení doporučených hodnot do prvního dne dalšího plánovaného cyklu. Před zahájením dalšího cykluterapie by měl být ANC ≥ 1 x 109/l a počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l.
Kožní reakce
Při léčbě injekčním bendamustin-hydrochloridem byly v klinických studiích a po uvedení na trh hlášeny smrtelné a závažné kožní reakce, včetně toxických kožních reakcí , bulózního exantému a vyrážky. Příhody se vyskytly, když byla injekce bendamustinhydrochloridu podávána jako samostatná látka a v kombinaci s jinými protinádorovými látkami nebo alopurinolem.
Pokud se kožní reakce vyskytnou, mohou být progresivní a jejich závažnost se s další léčbou zvyšuje. Pečlivě sledujte pacienty s kožnímireakcemi. Pokud jsou kožní reakce závažné nebo progredují, přerušte nebo ukončete podávání přípravku BENDEKA.
Hepatotoxicita
U injekčního podání bendamustin-hydrochloridu byly hlášeny smrtelné a závažné případy poškození jater. Kombinovaná léčba,progresivní onemocnění nebo reaktivace hepatitidy B byly u některých pacientů matoucími faktory .většina případů byla hlášena během prvních tří měsíců od zahájení léčby. Před zahájením léčby přípravkemBENDEKA a v jejím průběhu sledujte jaterní chemické testy.
Jiné malignity
Existují hlášení o premaligních a maligních onemocněních, která vznikla u pacientů léčených bendamustinhydrochloridem, včetně myelodysplastického syndromu, myeloproliferativních poruch, akutní myeloidní leukémie a bronchokarcinomu. Souvislost s léčbou bendamustin-hydrochloridem nebyla stanovena.
Extravazační poranění
V postmarketingovém období byly hlášeny extravazace bendamustin-hydrochloridu, které vedly k hospitalizaci z důvodu erytému, výrazných otoků a bolesti. Před zahájením infuze léku zajistěte dobrý žilní přístup a sledujte místo intravenózní infuze kvůli zarudnutí,otoku, bolesti, infekci a nekróze během a po podání přípravku BENDEKA.
Embryofetální toxicita
Na základě výsledků reprodukčních studií na zvířatech a mechanismu účinku léku může přípravek BENDEKA při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Jednorázové intraperitoneální dávky bendamustinu (které se blížily maximální doporučené dávce pro člověka na základě tělesného povrchu) březím myším a potkanům během organogeneze způsobily nepříznivé vývojové výsledky,včetně zvýšení počtu resorpcí, skeletálních a viscerálních malformací a snížení tělesné hmotnosti plodu. Upozorněte těhotné ženy na možné riziko pro plod. Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem BENDEKA a nejméně 6 měsíců po podání poslední dávky používaly účinnou metodu antikoncepce. Doporučte mužům s partnerkami s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem BENDEKA a nejméně 3 měsíce po poslední dávce používali účinnou antikoncepci.
Neklinická toxikologie
Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility
Bendamustin byl u myší karcinogenní. Po intraperitoneálních injekcích v dávkách 37,5 mg/m2/den (nejnižší testovaná dávka, přibližně 0,3násobek maximální doporučené dávky pro člověka ) a 75 mg/m2/den (přibližně 0,6násobek MRHD) po dobu 4 dnů vznikly u myších samic AB/Jena peritoneální sarkomy. Perorální podávání 187,5 mg/m2/den (jediná testovaná dávka, přibližně 1,6násobek MRHD) po dobu 4 dnů vyvolalo karcinomy prsu a plicní adenomy.
Bendamustin je mutagen a klastogen. V bakteriálním testu reverzních mutací (Amesův test) bylo prokázáno, že bendamustin zvyšuje frekvenci reverzních mutací v nepřítomnosti i přítomnosti metabolické aktivace. Bendamustin byl klastogenní v lidských lymfocytech in vitro a v buňkách kostní dřeně potkanů in vivo (zvýšení počtu mikrojader polychromatických erytrocytů) od 37,5 mg/m2 (nejnižší testovaná dávka, přibližně 0,3násobek MRHD).
Bendamustin vyvolal morfologické abnormality spermií u myší. Po injekci bendamustinu do ocasní žíly v dávce 120 mg/m2 nebo kontrolního fyziologického roztoku v 1. a 2. den po dobu celkem 3 týdnů byl počet spermií s morfologickými abnormalitami o 16 % vyšší ve skupině léčené bendamustinem ve srovnání s kontrolní skupinou s fyziologickým roztokem.
Použití u specifických populací
Těhotenství
Souhrn rizik
V reprodukčních studiích na zvířatech vedlo intraperitoneální podávání bendamustinu březím myším a potkanům během organogeneze v dávkách 0,6 až 1,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) k úmrtnosti embryí a plodů a/nebo kojenců, strukturálním abnormalitám a změnám růstu (viz Údaje). Nejsou k dispozici žádné údaje o použití bendamustin-hydrochloridu u těhotných žen, které by umožnily vyhodnotit riziko závažných vrozených vad, potratů nebo nežádoucích účinků na matku nebo plod spojené s užíváním přípravku. Upozorněte těhotné ženy na možné riziko pro plod.
Odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají pozadí rizika vrozené vady, ztráty nebo jiných nežádoucích výsledků. V obecné populaci USA je odhadované riziko pozadí závažných vrozených vad a potratu u klinicky uznaných těhotenství 2-4 %, resp. 15-20 %.
Údaje
Údaje o zvířatech
Bendamustin-hydrochlorid byl myším jednorázově intraperitoneálně podán v dávce 210 mg/m2 (přibližně 1 mg/m2).8násobku MRHD)během organogeneze a způsobil zvýšení resorpcí, skeletálních a viscerálních malformací (exencefalie, rozštěpy patra, akcesorie a deformace páteře) a snížení tělesné hmotnosti plodu. Tato dávka se nezdála být toxická pro matku a nižší dávky nebyly hodnoceny. Opakované intraperitoneální podání bendamustin-hydrochloridu myším ve dnech březosti 7-11 vedlo ke zvýšení resorpcí ze 75 mg/m2 (přibližně 0,6násobek MRHD) a zvýšení abnormalit ze 112,5 mg/m2(přibližně 0,9násobek MRHD), podobně jako po jednorázovém intraperitoneálním podání.
Bendamustin-hydrochlorid byl potkanům jednorázově intraperitoneálně podán od 120 mg/m2 (přibližně MRHD) ve 4., 7., 9., 11. nebo 13. gestačním dni a způsobil embryonální a fetální letalitu, což se projevilo zvýšeným počtem resorpcí a snížením počtu živých plodů. U dávkovaných potkanů byl pozorován významný nárůst vnějších (vliv na ocas, hlavu a herniace vnějších orgánů ) a vnitřních (hydronefróza ahydrocefalus) malformací.
Kojení
Souhrn rizik
Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti bendamustin-hydrochloridu nebo jeho metabolitů v lidském nebo zvířecím mléce, o účincích na kojené dítě nebo o účincích na produkci mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojeného dítěte doporučujemepacientům, aby během léčby přípravkem BENDEKA a nejméně 1 týden po podání poslední dávky nekojili.
Ženy a muži s reprodukčním potenciálem
Přípravek BENDEKA může při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu .
Těhotenské testy
Těhotenské testy se doporučují u žen s reprodukčním potenciálem před zahájením léčby přípravkem BENDEKA .
Kontracepce
Ženy
Přípravek BENDEKA může při podání těhotným ženám způsobit poškození embrya a plodu . Doporučte pacientkám s reprodukčním potenciálem, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby přípravkem BENDEKA a po dobu 6 měsíců po poslední dávce.
Muži
Na základě zjištění genotoxicity doporučte mužům s partnerkami v reprodukčním věku, aby během léčby přípravkem BENDEKA a nejméně 3 měsíce po podání poslední dávky používali účinnou antikoncepci .
Neplodnost
Muži
Na základě zjištění z klinických studií může přípravek BENDEKA poškodit mužskou plodnost. U pacientů mužského pohlaví léčených alkylačními látkami, zejména v kombinaci s jinými léky, byly hlášeny poruchy spermatogeneze, azoospermie a totálnígerminální aplazie. V některých případech se může spermatogeneze u pacientů v remisi vrátit, ale může k tomu dojít až několik let po ukončení intenzivníchemoterapie. Upozorněte pacienty na možné riziko pro jejich reprodukční schopnosti.
Na základě výsledků studií na zvířatech může přípravek BENDEKA zhoršit mužskou plodnost v důsledku zvýšení morfologicky abnormálních spermií. Dlouhodobé účinky přípravku BENDEKA na mužskou plodnost, včetně reverzibility nežádoucích účinků, nebylystudovány (viz neklinická toxikologie].
Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.
Bezpečnost, farmakokinetika a účinnost byly hodnoceny v jediné otevřené studii (NCT01088984) u pacientů ve věku 1-19 let srelabovanou nebo refrakterní akutní leukemií, včetně 27 pacientů s akutní lymfocytární leukemií (ALL) a 16 pacientů s akutemyeloidní leukemií (AML). Bendamustin hydrochlorid byl podáván formou intravenózní infuze po dobu 60 minut v 1. a 2. den každého 21denního cyklu. U žádného pacienta nebyla zaznamenána léčebná odpověď (CR+ CRp). Bezpečnostní profil u těchto pacientů byl konzistentní s profilem pozorovaným u dospělých a nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.
Farmakokinetika bendamustinu u 43 pacientů ve věku 1 až 19 let (medián věku 10 let) byla v rozmezí hodnotdříve pozorovaných u dospělých při podání stejné dávky na základě tělesného povrchu.
Geriatrické použití
Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti mezi pacienty ve věku ≥65 let a mladšími pacienty. Účinnost byla nižší u pacientů65 a starších s CLL dostávajících bendamustin-hydrochlorid na základě celkové míry odpovědi 47 % u pacientů 65 a starších a70 % u mladších pacientů. Přežití bez progrese bylo také delší u mladších pacientů s CLL dostávajících bendamustin (19 měsíců oproti 12 měsícům). Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti u pacientů s nehodgkinským lymfomem.
Postižení ledvin
Přípravek BENDEKA nepoužívejte u pacientů s clearance kreatininu (CLcr) < 30 ml/min .
Jaterní porucha
Přípravek BENDEKA nepoužívejte u pacientů s AST nebo ALT 2,5-10 × horní hranice normy (ULN) a celkovým bilirubinem 1,5-3 × ULN nebo celkovýmbilirubinem > 3 × ULN .