Biologie anémie, diferenciální diagnostika a možnosti léčby u infekce virem lidské imunodeficience

Abstrakt

Anémie je nejčastějším hematologickým projevem infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a syndromu získané imunodeficience. Příčiny anémie související s HIV jsou multifaktoriální a zahrnují přímé i nepřímé účinky infekce HIV. Anémie související s HIV je obecně způsobena sníženou tvorbou červených krvinek (RBC), sekundárně z různých příčin, ale může se jednat také o nutriční nedostatky, zvýšenou destrukci RBC nebo kombinaci těchto problémů. Pro stanovení diagnózy je nezbytné vyhodnocení hladiny hemoglobinu, počtu retikulocytů, bilirubinu a hodnoty středního tělního objemu a přezkoumání nátěru periferní krve. Léčba anémie související s HIV by se měla zabývat odstranitelnými základními příčinami této poruchy, jako je úprava provinilých léků, nutriční nedostatky a parvovirová infekce. Pacienti s infekcí HIV mají otupenou odpověď erytropoetinu na anémii. Mezi terapeutické modality u anémie, která nepodléhá korekci, patří transfuze krve a rekombinantní lidský erytropoetin (epoetin alfa).

Úvod

Hematologické abnormality, včetně anémie, jsou běžnými projevy infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a AIDS . Anémie může ovlivnit kvalitu každodenního života tím, že vyvolává takové příznaky, jako je ztráta výdrže, zrychlená srdeční frekvence a dušnost . Bylo prokázáno, že anémie je rizikovým faktorem předčasného úmrtí u pacientů s AIDS . Diagnostika a léčba anémie mají zásadní význam v lékařské péči o pacienty infikované virem HIV; je proto velmi důležité, aby lékaři, kteří léčí pacienty infikované virem HIV, rozuměli biologii anémie, diferenciální diagnostice tohoto stavu a možnostem léčby pacientů s anémií související s HIV.

Biologie anémie související s HIV

Příčiny anémie související s HIV jsou multifaktoriální . HIV může přímo ovlivňovat stromální buňky kostní dřeně nebo způsobovat sekreci cytokinů, což vede ke snížené tvorbě červených krvinek (RBC) a dalších elementů kostní dřeně. Faktor nádorové nekrózy a další cytokiny inhibují krvetvorbu a hladiny cytokinů jsou při onemocnění HIV zvýšené. Léčba HIV a snížení virové nálože pomocí vysoce aktivní antiretrovirové terapie může zlepšit krvetvorbu . Pacienti s HIV mohou také získat chronickou infekci parvovirem B19, která vede k hlubokému snížení počtu RBC. Kromě toho může být anémie důsledkem nepřímých účinků infekce HIV, jako jsou nežádoucí reakce na léky, oportunní infekce, novotvary nebo nutriční abnormality vyplývající z anorexie, malabsorpce nebo metabolických poruch. Ačkoli mnoho léků používaných k léčbě poruch souvisejících s HIV působí myelosupresivně, závažná anémie nejčastěji souvisí s užíváním zidovudinu .

Změny ve složkách normální erytropoézy, mezi něž patří dostatečný přísun železa, folátů a vitaminu B12, neporušená kostní dřeň a nezbytný hematopoetický růstový faktor erytropoetin, mohou způsobit anémii . Produkce krvinek RBC vyžaduje normální funkci kostní dřeně; kostní dřeň tedy musí být bez infekce a nádoru. Ke stimulaci erytroidních prekurzorů kostní dřeně k proliferaci a zvýšení produkce RBC je nutná renální produkce erytropoetinu. K anémii u pacientů infikovaných HIV tedy přispěje i těžká renální insuficience. Za normálních okolností se produkce erytropoetinu mění v závislosti na dodávce kyslíku. Například pokud hladina hemoglobinu klesne pod 12 g/dl, zvýší se koncentrace erytropoetinu .

Ačkoli se anémie související s HIV nakonec často připisuje snížené produkci RBC, je důležité si uvědomit, že u těchto pacientů se mohou vyskytnout i jiné stavy, například hemolýza nebo gastrointestinální krvácení . Například trombotická trombocytopenická purpura, protilátkami zprostředkovaná mikroangiopatická hemolytická anémie, se u HIV pozitivních pacientů vyskytuje se zvýšenou frekvencí . U jedné třetiny pacientů infikovaných HIV může být pozitivní Coombsův test, který ukazuje na RBC obalené imunoglobulinem. Tito pacienti však mají jen zřídka klinicky zjevnou autoimunitní hemolytickou anémii .

Mnoho pacientů s anémií související s HIV má tzv. anémii chronického onemocnění, protože často dochází ke snížení produkce RBC a potlačení reakce retikulocytů sekundárně v důsledku chronické infekce HIV . To je doprovázeno otupenou odpovědí erytropoetinu na hladinu hemoglobinu, která nesouvisí s chronickým zánětem nebo infekcí, jako by tomu bylo u anémie z nedostatku železa .

Diferenciální diagnostika anémie u pacientů infikovaných HIV

Diferenciální diagnostika anémie u HIV je často multifaktoriální a může nakonec vyžadovat více vyšetření ze strany lékaře. Pacienti jsou často léčeni více léky a mohou mít více než jedno komorbidní onemocnění. Algoritmy pro hodnocení anémie u pacientů s infekcí HIV jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2 . Anémie je definována jako hladina hemoglobinu <14 g/dl u mužů a <12 g/dl u žen . Počet retikulocytů odliší pacienty s aktivní kostní dření, která reaguje na anémii (např. počet nad 2 %), od pacientů s potlačenou kostní dření (např. počet pod 2 %). U mnoha pacientů s infekcí HIV bude počet retikulocytů nízký, což naznačuje supresi kostní dřeně. Takové pacienty lze dále odlišit na základě hodnot středního tělního objemu (MCV). Pacienti s nízkými hodnotami MCV mohou mít nedostatek železa sekundárně způsobený chronickou ztrátou krve nebo talasémií. Talasemie se častěji vyskytuje u pacientů afrického, středomořského nebo jihovýchodoasijského původu . Pacienti s normálními hodnotami MCV mohou mít anémii chronického onemocnění potlačenou kostní dření v důsledku chronického uvolňování cytokinů při infekci nebo zánětu, užívání léků, které vyvolávají anémii, nebo abnormalit v kostní dřeni, jako je infekce nebo nádorová infiltrace. Tito posledně jmenovaní pacienti budou obvykle neutropeničtí a/nebo trombocytopeničtí. A konečně pacienti s vysokými hodnotami MCV a nízkým počtem retikulocytů mohou mít anémii vyvolanou léky (nejčastěji způsobenou zidovudinem nebo podobnými léky) nebo anémii způsobenou nedostatkem vitaminu B12 nebo kyseliny listové. Onemocnění jater a zneužívání alkoholu se rovněž projeví makrocytózou. Myelodysplazie se může příležitostně projevit zvýšeným MCV, ačkoli není známo, že by tato abnormalita dřeně byla přímým důsledkem infekce HIV.

U několika málo pacientů s nízkou hladinou hemoglobinu a vysokým počtem retikulocytů je třeba zvážit stavy, které vedou k destrukci nebo ztrátě RBC. Mezi takové stavy může patřit autoimunitní Coombsova pozitivní hemolýza a mikroangiopatická hemolytická anémie, která vzniká následkem diseminované intravaskulární koagulace nebo trombotické trombocytopenické purpury. K destrukci nebo ztrátě RBC může dojít také u pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy u mužů, kterým jsou podávány oxidanty (např. trimetoprim-sulfamet-oxazol, diafenylsulfon). Krevní ztráty mohou být způsobeny gastrointestinálními ztrátami u pacientů s různými příčinami, včetně cirhózy, Kaposiho sarkomu nebo lymfomu. Konečně, retikulocytózu lze očekávat u pacientů s nutričními deficity, kteří reagují na léčbu.

Při hodnocení pacienta s anémií je důležité rozlišit anémii chronického onemocnění od anémie způsobené nedostatkem železa, protože klinické důsledky a léčba těchto stavů jsou zcela odlišné. Přestože obě poruchy vyvolávají nízkou hladinu železa v séru, ostatní laboratorní nálezy se liší . U pacientů s nízkou celkovou vazebnou kapacitou železa a hladinou feritinu v séru >100 µg/l se pravděpodobně nejedná o nedostatek železa. Pokud je diagnóza na základě laboratorních nálezů nejasná, je přijatelné doplňovat pacientovi železo po dobu 7-10 dnů a anémii znovu vyhodnotit na základě změn stavu železa. Ke zhodnocení zásob železa může být nutné vyšetření kostní dřeně.

Parvovirus B19, všudypřítomný virus s tropismem pro erytroidní prekurzory, může u HIV pozitivních pacientů způsobit hlubokou anémii . Tito pacienti, kteří nejsou schopni virus odstranit, mohou mít hladinu hemoglobinu ⩽5 g/dl. Diagnóza se nejlépe stanoví na základě biopsie kostní dřeně, která odhalí obrovské pronormoblasty. Léčba zahrnuje okamžitou transfuzi a intravenózní podání gama globulinu. Ten obsahuje vysoké titry antiparvovirálních protilátek.

Možnosti léčby pacientů s anémií související s HIV Stejně jako u každého lékařského zákroku by měla být léčba anémie související s HIV zvolena tak, aby řešila základní příčinu této poruchy . Například pacienti s nedostatkem železa nebo vitaminu B12 budou reagovat na vhodnou substituční léčbu. Pacienti mohou mít prospěch z doplňků stravy nebo pacienti s anémií, která zřejmě souvisí s léčbou myelosupresivními léky, mohou mít prospěch z přechodu na léky s méně myelosupresivními vlastnostmi. Změna antiretrovirové léčby však může mít závažné důsledky pro terapeutickou účinnost a budoucí léčbu. Vhodnějším přístupem proto může být využití terapie určené ke zlepšení anémie. Mezi takové terapeutické modality patří krevní transfuze, rekombinantní lidský erytropoetin (epoetin alfa) a androgeny.

Krevní transfuze. Konvenční léčbou těžké anémie je krevní transfuze . Ačkoli s krevní transfuzí jsou spojena vzdálená rizika, jako je přenos krví přenosných virů a vzácná transfuzní reakce , transfuze jsou obvykle dobře snášeny . Objevily se zprávy, že krevní transfuze působí imunosupresivně , což je však sporné . Transfuze se používá u pacientů, kteří mají symptomy anémie a u nichž může dojít k srdečnímu nebo respiračnímu ohrožení . Rozhodnutí o transfuzi závisí na lékaři, ale většina klinických lékařů by podala transfuzi pacientům s hladinou hemoglobinu ⩽8 g/dl.

Epoetin alfa. Epoetin alfa nevyvolává nežádoucí účinky spojené s transfuzí . Obecně však trvá 4-8 týdnů, než se účinky epoetinu alfa projeví klinicky. To může být pro symptomatického pacienta s anémií nepřijatelné. Výsledky klinických studií s epoetinem alfa prokazují jeho účinnost a bezpečnost u pacientů s mírnou symptomatickou anémií nebo středně těžkou anémií související s HIV, stejně jako jeho schopnost snížit nebo vyloučit potřebu další transfuze u některých těžce anemických pacientů. Nedávná studie prokázala zlepšení měření kvality života u pacientů užívajících epoetin . Erytrocytóza a sekundární polycytemie mohou vzniknout, pokud není pacient pečlivě sledován a pokud nejsou dávky upravovány podle potřeby .

Henry et al. provedli kombinovanou analýzu 255 pacientů infikovaných HIV, kteří dostávali léčbu zidovudinem ve 4 samostatných, ale podobných studiích epoetinu alfa. V této studii došlo u pacientů s nízkými hladinami endogenního erytropoetinu na počátku studie (např. hodnoty ⩽500 IU/l), kteří byli léčeni epoetinem alfa (100-200 U 3x týdně), k významnému zvýšení průměrných hodnot hematokritu ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (P = .0002) (obr. 3). Průměrný rozdíl v hodnotě hematokritu ve 121. týdnu byl 3,9 % (95% interval spolehlivosti, 1,8-6,0). Hodnoty hematokritu byly vyšší u pacientů léčených epoetinem alfa než u pacientů dostávajících placebo již 3 týdny po zahájení léčby. Na konci 12týdenního období studie byly průměrné hodnoty hematokritu >32 % u pacientů léčených epoetinem alfa ve srovnání s průměrnou výchozí hodnotou 27,5 %. U pacientů léčených epoetinem alfa bylo navíc zapotřebí významně méně transfuzí než u pacientů léčených placebem (3,2 vs. 5,3 U, P = .003). Celkově nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve výskytu nebo závažnosti nežádoucích účinků u pacientů léčených epoetinem alfa ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Výsledky této analýzy naznačují, že léčba epoetinem alfa je bezpečná a může zvýšit průměrné hodnoty hematokritu a snížit potřebu transfuzí u pacientů léčených zidovudinem s anémií související s HIV.

V jiné studii analýza 523 pacientů, kteří neužívali zidovudin na začátku ani v průběhu studie, prokázala, že účinnost i bezpečnost epoetinu alfa u těchto pacientů byla podobná jako u pacientů léčených zidovudinem . Průběžné údaje z nedávné studie naznačují, že dávkování epoetinu alfa (40 000 U) jednou týdně může zlepšit anémii u pacientů infikovaných HIV v míře pozorované při dávkování třikrát týdně . Toto zjištění je podobné jako ve studiích anemických pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii . Závěrem je třeba poznamenat, že pacienti léčení epoetinem alfa vyžadují suplementaci železa, aby byla pokryta potřeba železa při zvýšené tvorbě RBC . Železo by mělo být podáváno po dobu prvních 2 měsíců léčby a po uplynutí této doby může být opět vyžadováno.

Androgeny. Oxymetholon a další anabolické steroidy byly použity k léčbě anémie . Tyto látky mohou zvýšit produkci a vylučování erytropoetinu močí u pacientů s anémií způsobenou selháním kostní dřeně a mohou stimulovat erytropoézu u pacientů s nedostatečnou produkcí RBC. Androgeny jsou kontraindikovány u pacientů s rakovinou prsu nebo prostaty, u těhotných žen a u dětí kvůli jejich vlivu na zrání kostí. Dlouhodobé užívání androgenů bylo spojeno s hepatotoxicitou, hepatocelulární rakovinou, peliosis hepatis, žloutenkou, aterosklerózou ze změn krevních lipidů a virilizací u žen . Pacienti, kteří užívají tuto nebo jiné formy androgenů pro chřadnutí nebo selhání varlat, musí být pečlivě sledováni, zejména pokud je jim podáván erytropoetin. Při jejich užívání může vzniknout polycytemie, která vyžaduje flebotomii.

Závěry

Anémie je častý a vysilující stav spojený s infekcí HIV. Diferenciální diagnostika anémie související s HIV umožňuje výběr vhodných léčebných režimů na základě určení etiologie poruchy. Léčebné režimy anémie související s HIV by měly řešit základní příčinu a mohou zahrnovat doplňování železa ve stravě, modulaci medikace a specifickou léčbu základních příčin, jako je parvovirus nebo oportunní infekce. Mezi terapeutické modality používané k léčbě anémie související s HIV patří krevní transfuze, epoetin alfa a androgeny. Krevní transfuze je standardem péče o pacienty s těžkou anémií. Androgeny mohou stimulovat erytropoézu u pacientů s nedostatečnou produkcí RBC, ale jejich použití bylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky a nedoporučuje se jako primární léčba anémie při HIV. Epoetin alfa může zlepšit anémii související s HIV a je dobře snášen. Souhrnně lze říci, že diferenciální diagnostika a správná léčba anémie související s HIV jsou kritickými součástmi zdravotní péče o pacienty infikované HIV.

Poznámky autora

.