Bivalirudin

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Bivalirudin přímo inhibuje trombin tím, že se specificky váže jak na katalytické místo, tak na aniontově vázanýexosit cirkulujícího a na sraženinu vázaného trombinu. Trombin je serinová proteináza, která hraje ústřední roli v trombotickém procesu, neboť působí štěpení fibrinogenu na fibrinové monomery a aktivaci faktoru XIII na faktor XIIIa, což umožňuje fibrinu vytvořit kovalentně zesíťovaný rámec, který stabilizuje trombus; trombin také aktivuje faktory V a VIII, čímž podporuje další tvorbu trombu, a aktivuje krevní destičky, čímž stimuluje agregaci a uvolňování granulí. Vazba bivalirudinu na trombin je reverzibilní, protože trombin pomalu štěpí vazbu bivalirudin-Arg3-Pro4, což vede k obnovení funkce aktivního místa trombinu.

Ve studiích in vitro bivalirudin inhiboval rozpustný (volný) i na sraženinu vázaný trombin, nebyl neutralizován produkty reakce uvolňování destiček a prodlužoval aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), trombinový čas (TT) a protrombinový čas (PT) normální lidské plazmy v závislosti na koncentraci. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Farmakodynamika

U zdravých dobrovolníků a pacientů (s ≥70% okluzí cévy podstupujících rutinní PTCA) vykazoval bivalirudin antikoagulační aktivitu závislou na dávce a koncentraci, což se projevilo prodlouženímACT, aPTT, PT a TT. Intravenózní podání bivalirudinu vyvolává okamžitý antikoagulační účinek. Koagulační časy se vracejí na výchozí hodnoty přibližně 1 hodinu po ukončení podávání bivalirudinu.

U 291 pacientů s ≥70% okluzí cévy podstupujících rutinní PTCA byla pozorována pozitivní korelace mezi dávkou bivalirudinu a podílem pacientů, kteří dosáhli hodnot ACT 300 s nebo 350 s.

U pacientů s ≥70% okluzí cévy podstupujících rutinní PTCA byla pozorována pozitivní korelace mezi dávkou bivalirudinu a podílem pacientů, kteří dosáhli hodnot ACT. Při dávce bivalirudinu 1 mg/kg IV bolus plus 2,5 mg/kg/h IV infuze po dobu 4 hodin,následované dávkou 0,2 mg/kg/h dosáhli všichni pacienti maximálních hodnot ACT >300 s.

Farmakokinetika

Bivalirudin vykazuje lineární farmakokinetiku po IV podání pacientům podstupujícím PTCA.U těchto pacientů je dosaženo průměrné ustálené koncentrace bivalirudinu 12,3 ± 1,7 mcg/mlpo IV bolusu 1 mg/kg a 4hodinové IV infuzi 2,5 mg/kg/hod. Bivalirudin se neváže na plazmatické bílkoviny (jiné než trombin) ani na červené krvinky. Bivalirudin je z plazmy odstraňován kombinací renálních mechanismů a proteolytického štěpení s poločasem u pacientů s normální funkcí ledvin 25 min.

Dispozice bivalirudinu byla studována u pacientů po PTCA s mírným, středně těžkým a těžkým poškozením ledvin. Eliminace léčiva souvisela s rychlostí glomerulární filtrace (GFR). Celková tělesná clearance byla podobná u pacientů s normální funkcí ledvin a s mírnou poruchou funkce ledvin (60 až 89 ml/min), u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů závislých na dialýze byla clearance snížena (viz tabulka 6 pro farmakokinetické parametry).

Bivalirudin je hemodialyzovatelný, přičemž přibližně 25 % se odstraní hemodialýzou.

Tabulka 6: PK parametry u pacientů s poruchou funkce ledvin*

Funkce ledvin (GFR, ml/min)	Clearance(ml/min/kg)	Poloviční život (min)
Normální funkce ledvin (≥90 ml/min)	3.4	25
Mírná porucha funkce ledvin (60 až 89 ml/min)	3,4	22
Střední porucha funkce ledvin (30 až 59 ml/min)	2.7	34
Těžká porucha funkce ledvin (10 až 29 ml/min)	2,8	57
Pacienti závislí na dialýze (mimo dialýzu)	1.0	3,5 hodiny
*U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba sledovat ACT.

Klinické studie

PCI/PTCA

Bivalirudin byl hodnocen v pěti randomizovaných, kontrolovaných intervenčních kardiologických studiích, které vykazovaly11 422 pacientů. Stenty byly v těchto studiích zavedeny u 6 062 pacientů – především ve studiích prováděnýchod roku 1995. U zbývajících pacientů byla provedena perkutánní transluminální koronární angioplastika, aterektomie nebo jiné postupy.

REPLACE-2 Trial

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou studii vykazující 6 002 (intent-to-treat) pacientůpodstupujících PCI. Pacienti byli randomizováni k léčbě bivalirudinem s „předběžným“ použitím inhibitoru destičkového glykoproteinu IIb/IIIa (GPI) nebo heparinem plus plánované použití GPI. Pacientům, kteří byli randomizováni k léčbě bivalirudinem, byly GPI přidány „provizorně“ za následujících okolností:

• snížený průtok TIMI (0 až 2) nebo pomalý reflow;
• disekce se sníženým průtokem;
• nový nebo suspektní trombus;
• perzistující reziduální stenóza;
• distální embolizace;
• neplánovaný stent;
• suboptimální stentování;
• uzávěr postranní větve;
• porušený uzávěr; klinická nestabilita a
• prodloužená ischemie.

V průběhu studie se jedna nebo více z těchto okolností vyskytla u 10,9 % pacientů v rameni s bivalirudinem s provizorním GPI. GPI byly podány 7,2 % pacientů v rameni s bivalirudinem s provizorním GPI (66,8 % způsobilých pacientů).

Věk pacientů se pohyboval od 25 do 95 let (medián 63 let); hmotnost od 35 do 199 kg (medián 85,5);74,4 % tvořili muži a 25,6 % ženy. Indikace k PCI zahrnovaly nestabilní anginu pectoris (35 %pacientů), infarkt myokardu do 7 dnů před intervencí (8 % pacientů), stabilní anginu pectoris (25 %),pozitivní ischemický zátěžový test (24 %) a jiné nespecifikované indikace (8 %). Stenty byly zavedeny u 85 % pacientů. Devadesát devět procent pacientů dostávalo před zahájením studie aspirin a 86 % pacientů dostávalo thienopyridiny.

Bivalirudin byl podáván jako bolus 0,75 mg/kg následovaný infuzí 1,75 mg/kg/h po dobu trvání zákroku. Aktivovaný čas srážení (ACT – měřený přístrojem Hemochron®) bylměřen 5 minut po prvním bolusu studijního léku. Pokud byl ACT < 225 sekund, byl podán další bolus 0,3 mg/kg. Podle uvážení zkoušejícího mohla infuze pokračovat po zákroku až po dobu 4 hodin. Medián trvání infuze byl 44 minut. Heparin byl podáván jako bolus 65 U/kg. Aktivovaný čas srážení (ACT – měřený přístrojem Hemochron®) byl měřen5 min po prvním bolusu studijního léku. Pokud byl ACT < 225 sekund, byl podán další bolus 20 jednotek/kg. GPI (buď abciximab, nebo eptifibatid) byly podávány podle pokynů výrobců. Obě randomizované skupiny mohly během PCI dostávat „provizorní“ léčbu podle uvážení vyšetřovatele, ale za dvojitě zaslepených podmínek. „Provizorní“ léčbu GPI si vyžádalo 5,2 % pacientů randomizovaných na heparin plus GPI (bylo jim podáno placebo) a 7,2 %pacientů randomizovaných na bivalirudin s provizorní GPI (byl jim podán abciximab nebo eptifibatidpodle předrandomizační volby vyšetřovatele a stratifikace pacientů).

Procento pacientů, kteří dosáhli protokolem stanovených hladin antikoagulace, bylo vyšší ve skupině s bivalirudinem s provizorním GPI než ve skupině s heparinem plus GPI. U pacientů randomizovaných tobivalirudinem s provizorním GPI byl medián 5minutového ACT 358 s (interkvartilové rozpětí 320 až 400 s) a ACT < 225 s ve 3 %. U pacientů randomizovaných k heparinu plus GPI byl medián 5 minACT 317 s (interkvartilové rozpětí 263 až 373 s) a ACT byl < 225 s u 12 %. Na konci zákroku byly mediány hodnot ACT 334 s (skupina s bivalirudinem) a 276 s (skupina s heparinem plus GPI).

Pro složený koncový ukazatel úmrtí, infarktu myokardu nebo urgentní revaskularizace posuzovaný za dvojitě slepýchpodmínek byla frekvence vyšší (7.6 %) (95% interval spolehlivosti 6,7 % až 8,6 %) v rameni bivalirudinu s „provizorním“ GPI ve srovnání s ramenem heparin plus GPI (7,1 %) (95% interval spolehlivosti 6,1 % až 8,0 %). Velké krvácení však bylo hlášeno významně méně často v rameni s bivalirudinem s „provizorním“ GPI (2,4 %) ve srovnání s ramenem s heparinem a GPI (4,1 %). Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výskyt klinických koncových bodů po 30 dnech randomizované dvojitě zaslepené klinické studie REPLACE-2

Intent-to-treat populace	Bivalirudin s „provizorním“ GPI (n=2,994)	Heparin + GPI (n=3 008)
Koncové ukazatele účinnosti
Smrt, infarkt myokardu nebo urgentní revaskularizace	7.6%	7,1%
Smrt	0,2%	0,4%
MI	7.0%	6,2%
Urgentní revaskularizace	1.2%	1,4%
Koncový ukazatel bezpečnosti
Velké krvácení1,2	2.4%	4,1%
1Definováno jako intrakraniální krvácení, retroperitoneální krvácení, transfuze >2 jednotek krve/krvních derivátů, pokles Hgb >4 g/dl, bez ohledu na to, zda je či není identifikováno místo krvácení, spontánní nebo nespontánní ztráta krve s poklesem Hgb >3 g/dl. 2p-hodnota <0,001 mezi skupinami.

Po 12 měsících sledování byla mortalita 1,9 % u pacientů randomizovaných na bivalirudin s „provizorními“ GPI a 2,5 % u pacientů randomizovaných na heparin plus GPI.

Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT)

Bivalirudin byl hodnocen u pacientů s nestabilní anginou pectoris podstupujících PTCA ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,multicentrických studiích s identickými protokoly. Pacienti museli mít nestabilní anginu pectoris definovanou jako: (1)nový výskyt závažné nebo akcelerované anginy pectoris nebo klidové bolesti během měsíce před vstupem do studie nebo (2)angina pectoris nebo ischemická klidová bolest, která se objevila mezi čtyřmi hodinami a dvěma týdny po akutemyokardiálním infarktu (IM). Celkem 4 312 pacientů s nestabilní anginou pectoris, včetně 741 (17 %) pacientůs anginou pectoris po infarktu myokardu, bylo léčeno v poměru 1:1 randomizovaně bivalirudinem nebo heparinem. Věk pacientů se pohyboval od 29 do 90 let (medián 63), jejich hmotnost byla v průměru 80 kg (39 až 120 kg), 68 % tvořili muži a 91 % běloši. Dvacet tři procent pacientů bylo léčeno heparinem během jedné hodiny před randomizací. Všem pacientům byl před PTCA a poté denně podáván aspirin v dávce 300 až 325 mg. Pacientům randomizovaným k podávání bivalirudinu byla zahájena intravenózní infuze bivalirudinu (2,5 mg/kg/h). Během 5 minut po zahájení infuze a před PTCA byla podána zátěžová dávka 1 mg/kg jako intravenózní bolus. Infuze pokračovala po dobu 4 hodin, poté byla infuze za dvojitě zaslepených podmínek změněna na bivalirudin (0,2 mg/kg/h) po dobu až dalších 20 hodin (pacienti dostávali tuto infuzi v průměru 14 hodin). ACT byla kontrolována po 5 minutách a po 45 minutách od zahájení. Pokud byl ACT v obou případech <350 s, byl podán další dvojitě zaslepený bolus placeba. Dávka bivalirudinu nebyla titrována podleACT. Medián hodnot ACT byl: ACT v sec (5. percentil až 95. percentil): 345 sec (240 až 595 sec) po 5 min a 346 sec (rozmezí 269 až 583 sec) po 45 min od zahájení podávání. Pacientům randomizovanýmpro heparin byla podána zaváděcí dávka (175 IU/kg) jako intravenózní bolus 5 min před plánovanýmprocedurou s okamžitým zahájením infuze heparinu (15 IU/kg/h). Infuze bylapokračována po dobu 4 hodin. Po 4 hodinách infuze byla infuze heparinu za dvojitě zaslepenýchpodmínek změněna na heparin (15 IU/kg/h) po dobu až 20 dalších hodin. ACT byla kontrolována po 5 minutácha po 45 minutách od zahájení. Pokud byl v obou případech ACT <350 s, byl podán dalšídvojitě zaslepený bolus heparinu (60 IU/kg). Jakmile bylo u pacientů užívajících heparin dosaženo cílového ACT, další měření ACT se neprovádělo. Všechny hodnoty ACT byly stanoveny pomocí přístroje Hemochron®. Protokol umožňoval použití otevřeného heparinu podle uvážení vyšetřovatele po ukončení zaslepené studijní medikace bez ohledu na to, zda došlo ke koncové příhodě (selhání procedury). Použití otevřeného heparinu bylo ve skupinách léčených bivalirudinem aheparinem podobné (přibližně 20 % v obou skupinách).

Studie byly navrženy tak, aby prokázaly bezpečnost a účinnost bivalirudinu u pacientů podstupujícíchPTCA jako léčbu nestabilní anginy pectoris ve srovnání s kontrolní skupinou podobných pacientů, kteří dostávaliheparin během a do 24 hodin po zahájení PTCA. Primárním koncovým bodem protokolu byl komplexní koncový bod nazvaný procedurální selhání, který zahrnoval jak klinické, tak angiografické prvky měřené během hospitalizace. Klinickými prvky byly: výskyt úmrtí, infarktu myokardu nebo urgentní revaskularizace, posuzované za dvojitě zaslepených podmínek. Angiografické prvky byly:hrozící nebo náhlý uzávěr cévy. Bezpečnostním koncovým bodem specifikovaným protokolem bylo závažné krvácení.

Medián doby hospitalizace byl 4 dny jak u skupiny léčené bivalirudinem, tak u skupiny léčené heparinem. Míra selhání procedury byla podobná ve skupinách léčených bivalirudinem i heparinem. výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Výskyt klinických koncových bodů v nemocnici ve studii BAT, které se vyskytly do 7 dnů

Všichni pacienti	Bivalirudin (n=2,161)	Heparin (n=2,151)
Konečné body účinnosti
Selhání procedury1	7.9%	9,3%
Smrt, infarkt, revaskularizace	6,2%	7.9%
Smrt	0,2%	0,2%
MI2	3,3%	4,2%
Revaskularizace3	4.2%	5,6%
Bezpečnostní koncový bod
Velké krvácení4	3.5%	9,3%
1Protokolem specifikovaný primární koncový bod (složený z úmrtí nebo infarktu myokardu nebo klinického zhoršení srdečního původu vyžadujícího revaskularizaci nebo umístění aortální balónkové pumpy nebo angiografický důkaz náhlého uzávěru cévy). 2Definováno jako: Q-vlna MI; elevace CK-MB ≥2 x ULN, nová abnormalita vlny ST nebo T a bolest na hrudi ≥30 min; NEBO nový LBBB s bolestí na hrudi ≥ 30 min a/nebo zvýšenými enzymy CK-MB; NEBO zvýšené CKMB a nová abnormalita vlny ST nebo T bez bolesti na hrudi; NEBO zvýšené CK-MB. 3Definováno jako: jakýkoli revaskularizační výkon, včetně angioplastiky, CABG, stentování nebo umístění intraaortální balónkové pumpy. 4Definováno jako výskyt kteréhokoli z následujících případů: intrakraniální krvácení, retroperitoneální krvácení, klinicky zjevné krvácení s poklesem Hgb ≥3 g/dl nebo vedoucí k transfuzi ≥2 jednotek krve.

AT-BAT Trial

Jednalo se o otevřenou studii s jednou skupinou, do které bylo zařazeno 51 pacientů s heparinem indukovanoutrombocytopenií (HIT) nebo heparinem indukovanou trombocytopenií a trombotickým syndromem (HITTS)podstupujících PCI. Důkaz pro diagnózu HIT/HITTS byl založen na klinické anamnéze zvýšení počtu krevních destiček u pacientů po podání heparinu. Věk pacientů se pohyboval od 48 do 89 let (medián 70); hmotnost od 42 do 123 kg (medián 76); 50 % tvořili muži a 50 % ženy. Bivalirudin byl podáván buď jako 1 mg/kg bolus a následně 2,5 mg/kg/h (vysoká dávka u 28 pacientů), nebo 0,75 mg/kg bolus a následně 1,75 mg/kg/h infuze (nižší dávka u 25 pacientů) po dobu až 4 hodin. Devadesát osm procent pacientů dostávalo aspirin, 86 % klopidogrel a 19 % GPI.

Medián hodnot ACT v době aktivace přístroje byl 379 s (vysoká dávka) a 317 s (nižší dávka). Po zákroku mělo 48 z 51 pacientů (94 %) průtok stupně TIMI 3 a stenózu <50 %. Jeden pacient zemřel během bradykardické epizody 46 hodin po úspěšné PCI, další pacientvyžadoval chirurgickou revaskularizaci a u jednoho pacienta nedošlo k průtoku, což si vyžádalo dočasný intraaortální balónek.

U dvou z padesáti jedna pacientů s diagnózou HIT/HITTS se po podání bivalirudinu a GPI vyvinula trombocytopenie.

.