Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální přípravky pro systémové použití, jiná beta-laktamová antibakteriální léčiva, ATC kód: J01DF01
Mechanismus účinku
Aztreonam vykazuje in vitro aktivitu proti gramnegativním aerobním patogenům, včetně P. aeruginosa. Aztreonam se váže na penicilin-vázající proteiny citlivých bakterií, což vede k inhibici syntézy bakteriální buněčné stěny s následnou filamentací a buněčnou lýzou.
Mechanismy rezistence
Ztráta citlivosti na aztreonam u pacientů s CF s P.uguguglinam. aeruginosa dochází buď selekcí kmenů s mutacemi umístěnými na chromozomu, nebo vzácně získáním genů zprostředkovaných plazmidy/integrony.
Známé mechanismy rezistence k aztreonamu zprostředkované mutací chromozomálních genů zahrnují: hyperexpresi beta-laktamázy třídy C AmpC a up-regulaci efluxní pumpy MexAB-OprM. Známý mechanismus rezistence k aztreonamu zprostředkované získáním genů zahrnuje získání enzymů beta-laktamů s rozšířeným spektrem (ESBL), které hydrolyzují čtyřčlenný, dusík obsahující kruh aztreonamu.
ESBL z beta-laktamáz třídy A, B a D mohou mít aktivitu proti aztreonamu. Mezi beta-laktamázy třídy A, u nichž byla zaznamenána schopnost hydrolyzovat aztreonam, patří typ VEB (především jihovýchodní Asie), typ PER (Turecko) a typy GES a IBC (Francie, Řecko a S. Afrika). Existují vzácné zprávy o organismech s metalobeta-laktamázami (MBL) třídy B, které jsou rezistentní k aztreonamu, VIM-5 (K. pneumoniae a P. aeruginosa – Turecko), VIM-6 (P. putida – Singapur) a VIM-7 (P. aeruginosa – Spojené státy), je však možné, že tyto organismy vyjadřovaly více mechanismů rezistence, a tudíž za pozorovanou rezistenci k aztreonamu nebyla odpovědná MBL. Existují vzácné zprávy o beta-laktamázách třídy D u klinických izolátů P. aeruginosa, OXA-11 (Turecko) a OXA-45 (Spojené státy), které hydrolyzují aztreonam.
Mikrobiologie
Jediný vzorek sputa od pacienta s CF může obsahovat více izolátů P. aeruginosa a každý izolát může mít jinou úroveň citlivosti in vitro k aztreonamu. Metody testování antimikrobiální citlivosti in vitro používané pro parenterální léčbu aztreonamem lze použít ke sledování citlivosti P. aeruginosa izolovaných od pacientů s CF.
V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 přípravku Cayston lokální koncentrace aztreonamu obecně překračovaly hodnoty MIC aztreonamu pro P. aeruginosa bez ohledu na úroveň citlivosti P. aeruginosa. aeruginosa.
Léčba až devíti 28denními cykly léčby přípravkem Cayston v dávce 75 mg 3x denně vedla ke klinicky významnému zlepšení respiračních symptomů, plicních funkcí a hustoty CFU P. aeruginosa ve sputu; nebylo pozorováno žádné zvýšení MIC50 P. aeruginosa (± 2 změny ředění), zatímco MIC90 se intermitentně zvýšila na čtyřnásobek původní MIC. Ve 24týdenní aktivně kontrolované studii léčby přípravkem Cayston nebylo pozorováno žádné zvýšení MIC50 P. aeruginosa (± 2 změny ředění), zatímco MIC90 se zvýšila na 4násobek původní MIC. Na konci studie se procento pacientů s MIC aztreonamu pro P. aeruginosa nad parenterálním breakpointem (> 8 µg/ml) zvýšilo z 34 % na počátku na 49 %, procento pacientů s P. aeruginosa rezistentní k alespoň 1 beta-laktamovému antibiotiku se zvýšilo z 56 % na počátku na 67 % a procento pacientů s P. aeruginosa rezistentní ke všem 6 testovaným beta-laktamovým antibiotikům se zvýšilo z 13 % na počátku na 18 %. Existuje riziko, že u pacientů léčených přípravkem Cayston se může u izolátů P. aeruginosa vyvinout rezistence na aztreonam nebo jiná beta-laktamová antibiotika. Vznik rezistence parenterální P. aeruginosa k aztreonamu a jiným beta-laktamovým antibiotikům může mít potenciální důsledky pro léčbu akutních plicních exacerbací systémovými antibiotiky. U pacientů s izoláty P. aeruginosa citlivými nebo rezistentními na aztreonam však bylo po léčbě přípravkem Cayston pozorováno podobné zlepšení plicních funkcí.
Ve studiích až devíti 28denních cyklů léčby přípravkem Cayston nebylo pozorováno žádné klinicky významné zvýšení izolace dalších gramnegativních bakteriálních respiračních patogenů (druhy Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia a Alcaligenes). Během šestiměsíční randomizované fáze studie GS-US-205-0110 byla léčbou vyvolaná izolace MSSA a MRSA pozorována častěji u pacientů léčených aztreonamem než u pacientů léčených Tobramycinem Nebuliser Solution (TNS). Většina izolací vyvolaných léčbou byla intermitentní. Léčebně emergentní perzistentní izolace (definovaná jako nepřítomnost při screeningu/základním vyšetření a následně přítomnost při 3 nebo více po sobě následujících návštěvách) MRSA se vyskytla u 6 % pacientů léčených aztreonamem ve srovnání s 3 % pacientů léčených TNS. K intermitentní izolaci MRSA při léčbě došlo u 7 % pacientů léčených aztreonamem ve srovnání s 1 % pacientů léčených TNS a k perzistentní izolaci MRSA při léčbě došlo u 3 % pacientů léčených aztreonamem ve srovnání s žádným pacientem léčeným TNS. V literatuře byla zaznamenána souvislost mezi perzistující izolací MRSA a závažnějším onemocněním a zvýšenou mortalitou. Během klinických studií přípravku Cayston nevedla izolace MRSA ke zhoršení plicních funkcí.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Cayston byl v randomizované, aktivně kontrolované, multicentrické studii (GS-US-205-0110) porovnáván s TNS během tří 28denních léčebných cyklů. Pacienti účastnící se této studie v Evropě, kteří během randomizované fáze absolvovali alespoň 1 cyklus léčby přípravkem Cayston nebo TNS, mohli následně v otevřené prodloužené fázi dostávat až tři 28denní cykly léčby přípravkem Cayston. Vstupní kritéria zahrnovala CF, FEV1 ≤ 75 % predikované hodnoty, stabilní plicní onemocnění, nedávnou pozitivní kultivaci sputa na P. aeruginosa a předchozí léčbu aerosolovými antibiotiky bez prokázání intolerance léku.
Cayston byl hodnocen po dobu 28denní léčby (jeden cyklus) ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích (CP-AI-005 a CP-AI-007). Pacienti účastnící se těchto studií mohli následně dostávat více cyklů léčby přípravkem Cayston v otevřené navazující studii (CP-AI-006). Vstupní kritéria zahrnovala CF, výchozí FEV1 mezi 25 a 75 % predikované hodnoty a chronickou plicní infekci způsobenou P. aeruginosa.
Celkově bylo v těchto studiích léčeno 539 pacientů (78 % dospělých). Studie byly prováděny s použitím nebulizačního systému Altera k podávání přípravku Cayston.
GS-US-205-0110
V GS-US-205-0110 bylo randomizováno 268 pacientů s CF a chronickou plicní infekcí P. aeruginosa, kteří dostávali Cayston (n = 136) nebo TNS (n = 132). Do studie bylo zařazeno 59 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď aztreonam (75 mg) podávaný inhalačně 3krát denně, nebo TNS (300 mg) podávaný 2krát denně. Léčba byla podávána po dobu tří cyklů po 28 dnech léčby, po nichž následovalo 28 dní bez léčby. Vedlejšími primárními cílovými ukazateli byly non-inferiorita přípravku Cayston vůči TNS v relativní změně FEV1 % predikovaných od výchozího stavu do 28. dne a superiorita přípravku Cayston vůči TNS ve skutečné změně FEV1 % predikovaných od výchozího stavu během 3 léčebných cyklů (průměr skutečné změny FEV1 % predikovaných pozorované na konci každého léčebného cyklu).
Přizpůsobená průměrná procentuální změna od výchozího stavu do 28. dne ve FEV1 % predikovaných byla 8,35 a 0,55 ve skupinách Cayston a TNS (rozdíl v léčbě: 7,80; p = 0,0001; 95% CI: 3,86, 11,73). Upravená průměrná skutečná změna oproti výchozí hodnotě FEV1 % predikovaných během 3 léčebných cyklů byla 2,05 a -0,66 ve skupinách Cayston a TNS (rozdíl léčby: 2,70; p = 0,0023; 95% CI: 0,98, 4,43). U pacientů léčených aztreonembyla ve srovnání s pacienty léčenými TNS delší doba do potřeby i.v. antipseudomonádových antibiotik v souvislosti s respiračními příhodami (p = 0,0025). Kaplanovy-Meierovy odhady pro tuto četnost příhod ve 24. týdnu byly 36 % u pacientů léčených aztreonamem a 54 % u pacientů léčených TNS. Kromě toho měli pacienti léčení aztreonamem méně hospitalizací z důvodu respiračních příhod (40 versus 58, p = 0,044) a méně respiračních příhod vyžadujících použití i.v. nebo inhalačních antipseudomonádových antibiotik (84 versus 121, p = 0,004) než pacienti léčení TNS. U pacientů léčených aztreonamem bylo také prokázáno větší průměrné zlepšení skóre respiračních symptomů CFQ-R ve srovnání s pacienty léčenými TNS v průběhu 3 léčebných cyklů (6,30 versus 2,17, p = 0,019).
V omezené podskupině pacientů, kteří dostávali inhalační tobramycin méně než 84 dní v předchozích 12 měsících (n = 40), bylo zlepšení plicních funkcí v den 28 a v průběhu tří 28denních léčebných cyklů numericky menší u pacientů léčených aztreonamem než u pacientů léčených TNS.
CP-AI-007
CP-AI-007 zahrnoval 164 dospělých (převážně) a dětských pacientů randomizovaných v poměru 1:1, kteří porovnávali Cayston 75 mg (80 pacientů) nebo placebo (84 pacientů) podávané 3krát denně po dobu 28 dnů (jeden cyklus). Pacienti museli před zahájením léčby studijním přípravkem nejméně 28 dní neužívat antipseudomonádová antibiotika.
Plicní funkce a respirační symptomy se od výchozího stavu do 28. dne významně zlepšily u pacientů léčených jedním cyklem léčby přípravkem Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 bylo zařazeno 246 dospělých (převážně) a dětských pacientů. Všichni pacienti byli léčeni Tobramycinem, roztokem pro nebulizaci (TNS) 300 mg, 2krát denně v průběhu čtyř týdnů bezprostředně před podáním přípravku Cayston nebo placeba 2krát nebo 3krát denně po dobu 28 dnů. Pacienti pokračovali v užívání svých základních léků, včetně makrolidových antibiotik. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:2:1:1 k léčbě aztreonamem 75 mg 2 nebo 3krát denně nebo objemově odpovídajícím placebem 2 nebo 3krát denně po dobu 28 dnů bezprostředně po 28denní úvodní kúře otevřeného TNS.
Aztreonamterapie vedla k významnému zlepšení plicních funkcí a respiračních symptomů v den 28 u 66 pacientů léčených jednou kúrou přípravku Cayston 75 mg 3krát denně.
CP-AI-006
CP-AI-006 byla otevřená studie navazující na CP-AI-005 a CP-AI-007 hodnotící bezpečnost opakované expozice aztreonamua vliv na koncové ukazatele související s onemocněním během více 28denních cyklů. Pacienti dostávali přípravek Cayston se stejnou frekvencí (2krát nebo 3krát denně), s jakou užívali přípravek Cayston nebo placebo v randomizovaných studiích. Pacienti pokračovali v užívání svých základních léků a kdykoli to bylo indikováno, byla u většiny pacientů k léčbě exacerbací použita další antibiotika. Po každé 28denní kúře přípravku Cayston následovalo 28denní období bez léčby. Během devíti 28denních cyklů léčby vykazovala měření plicních funkcí (FEV1), skóre respiračních symptomů CFQ-R a hustoty sputa P. aeruginosa tendenci ke zlepšení v době, kdy byli pacienti na léčbě, ve srovnání s obdobím bez léčby. Vzhledem k nekontrolované povaze studie a souběžné medikaci však nelze učinit žádný závěr o udržitelnosti pozorovaného krátkodobého přínosu v průběhu dalších cyklů léčby.
Pediatrická populace
Celkem 137 pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let s chronickou infekcí P. aeruginosa a FEV1 ≤ 75 % predikované hodnoty dostávalo Cayston v klinických studiích fáze 2 a fáze 3. U dětských pacientů došlo při léčbě aztreonamem ke klinickému zlepšení, které bylo určeno zvýšením FEV1, zlepšením skóre respiračních symptomů CFQ-R a poklesem hustoty sputa P. aeruginosa. Na základě výše uvedených klinických zkušeností je přípravek Cayston indikován k použití u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s opakovanými cykly 28 dnů léčby a následným 28denním vysazením léčby přípravkem Cayston.
V otevřené studii fáze 2 (GS-US-205-0162) bylo 105 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do < 18 let (24 pacientů ve věku od 3 měsíců do < 2 let; 25 pacientů ve věku od 2 do < 6 let; 56 pacientů ve věku od 6 do < 18 let) s CF a dokumentovaným počátečním/novým výskytem P. aeruginosa infekce/kolonizace dostávali Cayston 3krát denně po dobu jednoho kurzu trvajícího 28 dní.
Ze 101 pacientů, z nichž všichni měli pozitivní kultivaci na P. aeruginosa do 30 dnů od zařazení do studie, jich 56 (55.4 %) bylo na začátku léčby bez výskytu P. aeruginosa, kteří dokončili 28denní léčebný cyklus, 89,1 % (n = 90) bylo na konci léčby (den 28) bez výskytu P. aeruginosa a 75,2 % (n = 76) bylo bez výskytu P. aeruginosa 1 měsíc po ukončení léčby (den 56). Celkem 79 pacientů, kteří dokončili 28denní léčbu a kteří během léčby nedostali další antipseudomonádové antibiotikum, bylo možné hodnotit 6 měsíců po ukončení léčby; z nich 58,2 % (n = 46) zůstalo po celou tuto dobu bez výskytu P. aeruginosa.
Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Cayston v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace u pacientů s cystickou fibrózou s plicní infekcí/kolonizací Pseudomonas aeruginosa (informace o použití v pediatrii viz bod 4.2)
.