V San Francisku se nedávno sešla skupina předních odborníků na infekční choroby z celého světa, aby zhodnotila nejnovější výzkum a zkušenosti s léčbou C. diff. Tito odborníci nabídli řadu pohledů z klinických pracovišť v USA, Kanadě a Evropské unii týkající se patofyziologie, epidemiologie onemocnění, recidivy, prevence, standardizovaného hlášení výskytu, léčby a vyhlídek na budoucí léčbu.
Souvislost s antibiotiky
Onemocnění spojené s C. difficile (CDAD) je často vyvoláno užíváním antibiotické léčby, která může narušit normální rovnováhu střevní flóry a umožnit tak rozkvět bakterie C. diff. V důsledku toho je první strategií zásahu při léčbě infekce C. diff. ukončení léčby antibiotiky. Až 23 % až 30 % symptomatických pacientů se uzdraví pouhým pozastavením antibiotické léčby, která narušuje rovnováhu flóry v tlustém střevě.
Pokud průjem pokračuje i přes zastavení podávání antibiotik nebo pokud je průjem závažný, jsou pacienti s C. diff léčeni antibiotiky včetně metronida-zolu nebo perorálního vankomycinu. Infekce C. diff je tedy charakteristická jako jeden z mála zdravotních problémů, který je způsoben i léčen antibiotickou terapií. Metronidazol se používá jako první léčba a u mírnějších případů infekce C. diff. Vankomycin, silnější terapie, se obvykle předepisuje u závažnějších případů.
Experti se shodují, že současné standardy léčby CDAD lze zlepšit. Předčasné ukončení antibiotické léčby může mít za následek přetrvávání původní infekce, např. pneumonie. Také proto, že pouze u menšiny pacientů dojde k vymizení CDAD po ukončení podávání antibiotik, bude většina pacientů s diagnózou CDAD vyžadovat léčbu metronidazolem nebo vankomycinem. Navíc na obě léčby CDAD metronidazolem nebo vankomycinem nereaguje 10 až 20 % pacientů. Navíc u 15 až 21 procent pacientů, kteří na léčbu zareagují, dojde k recidivě průjmu (relapsu), nejčastěji do týdne až měsíce po ukončení léčby CDAD. Nedávné studie prokázaly, že počet odpovědí na léčbu metronidazolem klesá a počet relapsů je vyšší, než bylo pozorováno v minulosti.
Přestože léčba vankomycinem má tendenci vést k nižšímu počtu selhání, odborníci vyjádřili obavy, že nadměrné používání vankomycinu by mohlo podpořit selekci bakterií rezistentních na vankomycin, tj.tj. selekci superbakterií, zejména enterokoků (střevních streptokoků) a stafylokoků (stafylokoků) rezistentních vůči vankomycinu.
Ačkoli bakterie C. diff zůstává citlivá na metronidazol i vankomycin, rezistence na běžně používaná antibiotika, jako je cipro-floxacin (fluorochinolon) a klindamycin, je na vzestupu. Vědci nedávno identifikovali nový epidemický kmen C. diff, známý jako NAP1/ B1 nebo PCR ribotyp 027, který ve zkumavce produkuje 20krát více toxinu než ostatní kmeny. Ukázalo se, že tento nový kmen je rezistentní k novějším fluorochinolonům, gatifloxacinu a moxifloxacinu, a bylo prokázáno, že nadměrné užívání těchto chinolonů je spojeno s propuknutím CDAD.
Ačkoli je CDAD téměř výhradně spojena s předchozí expozicí antibiotikům, v poslední době se objevují zprávy o pacientech, u kterých se CDAD vyvinula bez expozice antibiotikům, což naznačuje, že C. diff je virulentnější a může způsobit onemocnění navzdory neporušené a pravděpodobně zdravé střevní flóře.
Dvě nedávné studie ze stejné databáze General Practice Research Database ve Spojeném království poskytují příklad. V těchto studiích pouze 37 % až 55 % pacientů se symptomatickou infekcí C. diff uvedlo léčbu antibiotiky během předchozích 90 dnů. I když je možné, že někteří z těchto pacientů mohli být léčeni nedokumentovanými antibiotiky, tyto výsledky naznačují, že předchozí expozice antibiotikům nemusí být všeobecně platnou podmínkou pro vznik CDAD. Komunitní a nemocniční dohled za účelem diagnostiky CDAD může vyžadovat testování bez ohledu na předchozí expozici antibiotikům v anamnéze.
Další rizikové faktory
Kromě otázky předchozí expozice antibiotikům jsou lékaři schopni identifikovat několik dalších potenciálních rizikových faktorů infekce C. diff. Zjevný nárůst případů CDAD získaných mimo nemocniční prostředí upozornil na riziko u obyvatel v domovech pro seniory a dalších zařízeních s rozšířenou péčí. Lidé ve věku 65 let a starší jsou obzvláště zranitelní vůči infekci C. diff a pravděpodobnost infekce se exponenciálně zvyšuje, pokud jsou starší pacienti léčeni antibiotiky a vystaveni prostředí, kde se C. diff vyskytuje. V jedné studii se mezi pacienty staršími 90 let, kteří byli léčeni v nemocničním prostředí, kde byl znám výskyt C. diff, u 7,4 % vyvinula CDAD a 14 % těchto pacientů v důsledku infekce zemřelo.
V současné době je interakce mezi bakterií C. diff a imunitní obranou organismu málo známá. Většina pacientů, kteří pozřeli spory C. diff, zůstává zdravá. Bylo prokázáno, že u pacientů, kteří si vytvoří protilátky proti C. diff poté, co je bakterie přítomna ve střevě, je menší pravděpodobnost vzniku CDAD. Zatímco většina případů CDAD je mírná až středně těžká, není jasné, proč některé případy probíhají fulminantně, což vede k rychlé progresi do těžkého a smrtelného onemocnění. Přechod mírného onemocnění do smrtelné infekce je navíc nepředvídatelný. Předpokládá se, že faktory ovlivňující výsledek infekce jsou věk, imunitní reakce, typ expozice antibiotikům, protinádorová chemoterapie, kmenové rozdíly v produkci toxinů, prodlevy v diagnostice a léčbě. Faktory vedoucí k relapsu CDAD nejsou v současné době rovněž dobře známy; předpokládá se, že přetrvávající nerovnováha normálních střevních bakterií je jednou z mnoha možných příčin relapsu. Je dobře známo, že spory C. diff přetrvávají v tlustém střevě i po úspěšné léčbě průjmu.
Ačkoli se u mnoha z těchto pacientů v nemocnicích a zařízeních s rozšířenou péčí CDAD dále nerozvine, mohou přispívat k šíření spor C. diff v celém prostředí. Na každém oddělení, kde jsou pacienti infikováni C. diff, může dojít k usnadnění přenosu v procesu, který odborníci na infekční nemoci nazývají „aktivní tlak nemoci“. Bakteriální spory jsou infikovanými pacienty neustále šířeny mezi pacienty nebo prostřednictvím prostředí či rukou zdravotnického personálu.
V důsledku toho může na mnoha površích v prostředí pacienta, zejména v koupelnách, vzniknout virtuální „film“ spor C. diff. Relativní míra kontaminace prostředí je tedy dalším rizikovým faktorem infekce. Vysoký počet případů CDAD má tendenci udržovat status quo.
V současné době existuje mnoho nedostatků ve sledování případů a ohnisek CDAD. Ve většině zemí není tato infekce hlášena orgánům veřejného zdraví. Také standardní test na CDAD, detekce toxinů C. diff. ve vzorcích stolice, je přesný jen asi ze 75 % (+15 %). Proto se rutinně provádí opakované testování vysoce podezřelých případů. Naprostá většina mikrobiologických laboratoří neprovádí kultivaci organismu a místo toho se spoléhá pouze na testování toxinů. Vypěstování bakterie ze vzorků stolice je nutné ke stanovení typů kmenů a rezistence bakterií C. diff k antibiotikům, což jsou klíčové testy potřebné ke kontrole epidemií.
Experti se shodují, že přesné a důsledné hlášení bude mít v následujících letech zásadní význam pro prevenci a kontrolu C. diff. Vzhledem k tomu, že míra výskytu nemocničních i komunitních infekcí stoupá, je v USA, Kanadě a zemích Evropské unie jednoznačně zapotřebí aktivních a přesných postupů hlášení. Ohio je v současné době jediným státem USA, který vyžaduje povinné hlášení C. diff, a zdravotníci, administrátoři a úředníci veřejného zdravotnictví jej považují za kritický testovací případ povinného hlášení. V Kanadě Manitoba a Quebec aktivně sledují případy a bylo provedeno několik namátkových průzkumů v zúčastněných nemocnicích po celé Kanadě, ale komplexní a kontinuální sledování se neprovádí. U pacientů ve věku 65 let a starších v nemocnicích ve Spojeném království se od roku 2004 pravidelně provádí odběr vzorků stolice za účelem izolace a typizace C. diff. V důsledku toho jsou nemocnice ve Spojeném království kategorizovány podle analýz specifických kmenů, i když se teprve ukáže, zda a jak to ovlivní vnímání veřejnosti ve vztahu ke kvalitě péče.
Strategie pro kontrolu a prevenci nemocí
Zvýšené povědomí o C. diff by mohlo pomoci lékařům, správcům nemocnic a úředníkům veřejného zdravotnictví vyvinout účinnější preventivní strategie boje proti infekci. Nápady na kontrolu onemocnění prezentované během diskuse u kulatého stolu se pohybovaly od komplexních (např. restrukturalizace architektury nemocnic s cílem zajistit více soukromých pokojů, aby se zabránilo přenosu infekce) až po základní (např. častější mytí rukou a bariérová opatření ze strany zdravotnických pracovníků a pacientů).
Obecně se odborníci shodují, že posledně jmenovaná strategie, která vyzývá ke zvýšené pozornosti osobní hygieně, je nejpraktičtější metodou kontroly šíření infekce C. diff. Protože se zdá, že primární způsob přenosu je prostřednictvím rukou zdravotnických pracovníků a pacientů a mezi pacienty prostřednictvím společných zařízení, je důkladné mytí rukou vodou a mýdlem a důsledné používání zábran, jako jsou rukavice, považováno mnoha odborníky na infekční choroby za nejúčinnější opatření pro kontrolu onemocnění. Rychlá izolace pacientů s průjmem do doby, než budou k dispozici výsledky testů na toxin ve stolici, pomáhá omezit šíření organismu.
Protože se spory C. diff mohou v kontaminovaném prostředí hromadit na površích, může být účinným protiopatřením také pravidelné a důkladné čištění pokojů pacientů vhodnými antibakteriálními prostředky. V tomto ohledu by měl personál nemocnic a zařízení dlouhodobé péče věnovat zvláštní pozornost koupelnám pacientů, kde se bakteriální spory obvykle hromadí v největších koncentracích. Pro dosažení nejlepších výsledků odborníci doporučují používat bělidlo v ředění 1:10 ve vodě, které ničí spory C. diff v prostředí.
Protože je CDAD téměř vždy spojena s předchozím užíváním antibiotik, odborníci na infekční nemoci volají po přísnějších preskripčních pokynech, které by omezily zbytečnou a nevhodnou antibiotickou léčbu. Pomoci by mělo omezení nadužívání nejčastějších induktorů C. diff (tj. cefalosporinů, klindamycinu a nověji chinolonů). Nový výzkum nových metod léčby CDAD, včetně selektivnějších antibiotik, která by měla menší vliv na normální střevní bakterie, používání neantibiotik, která vážou a neutralizují toxiny produkované C. difficile, nebo neutralizace toxinu protilátkami, by mohl v blízké budoucnosti pomoci zvrátit stoupající vlnu onemocnění. Neantibiotické alternativy by měly snížit selekční tlak vyvolávající rezistenci vůči antibiotikům.
Zlepšené a standardizované metody hlášení a sdílení informací by také mohly zlepšit schopnost lékařů rychle a účinně reagovat na budoucí výskyt CDAD. Včasná reakce je obzvláště důležitá v případě infekce C. diff vzhledem k nepředvídatelné povaze přenosu a progrese onemocnění. Zavedení širších požadavků na hlášení pro nemocnice a zařízení dlouhodobé péče by bylo jedním ze způsobů, jak zvýšit povědomí o problematice CDAD mezi zdravotníky a manažery zdravotnických zařízení a zařízení dlouhodobé péče. Přísnější standardy hlášení, které se zaměřují na výskyt i závažnost případů CDAD, by také mohly usnadnit identifikaci vysoce přenosných kmenů C. diff známých jako „hyperspreaders“. Zatímco náklady na povinný dohled nad C. diff budou pro již tak přetížené systémy zdravotní péče problémem, klinické laboratoře ve spolupráci se státními a provinčními laboratořemi a odděleními veřejného zdraví mohou poskytnout nezbytné lékařské informace pro kontrolu hrozby CDAD.
Další oblasti výzkumu
V budoucím výzkumu mnozí kliničtí lékaři a výzkumníci vyzývají k zaměření se na rostoucí používání fluorochinolonových antibiotik, která, jak bylo uvedeno, mohou přispívat k rezistenci a selekci některých kmenů C. diff, jako v případě NAP1/B1. Dalším cílem dalšího klinického zkoumání je rozsáhlé používání inhibitorů protonové pumpy (PPI), které rovněž mění normální rovnováhu střevní flóry. PPIs, které se hojně používají u pacientů s vředy a jinými onemocněními trávicího traktu, mohou umožnit C. diff přežít a prosperovat v žaludku tím, že zastaví produkci žaludeční kyseliny, která za normálních okolností mikroby ničí. Ještě však zbývá přesně zjistit, jak PPI ovlivňují intrakolonické děje vedoucí k onemocnění.
Širší poznání virulence kmene u samotné C. diff by také mohlo mít významný vliv na účinnost preventivních a léčebných strategií. V současné době není mnoho známo o případném vztahu mezi virulencí kmene, přenosem onemocnění a závažností onemocnění. Navíc, zatímco role toxinů A a B spojených s C. diff jako původců onemocnění je prokázána, k posouzení role binárního toxinu u člověka je nutný další výzkum.
Nakonec mnoho odborníků dochází k závěru, že výskyt komunitní CDAD by měl být pečlivě monitorován, zejména v těch případech, kdy propuknutí onemocnění nepředchází antibiotická léčba. Pokud, jak se předpokládá, je tento trend na vzestupu, může být zapotřebí nových strategií v oblasti politiky veřejného zdraví, informovanosti veřejnosti, prevence a léčby onemocnění.
Doktor Thomas J. Louie působí na katedrách medicíny a mikrobiologie a infekčních nemocí University of Calgary.
.