Centrální generátor vzorů

Centrální generátory vzorů mohou u obratlovců plnit mnoho funkcí. CPG mohou hrát roli při pohybu, dýchání, generování rytmu a dalších oscilačních funkcích. Následující oddíly se zaměřují na konkrétní příklady lokomoce a generování rytmu, což jsou dvě klíčové funkce CPG.

LokomoceRedakce

Již v roce 1911 bylo na základě experimentů Thomase Grahama Browna zjištěno, že základní vzor kroku může být vytvořen míchou bez nutnosti sestupných příkazů z kůry.

První moderní důkaz centrálního generátoru vzorů byl získán izolací nervové soustavy sarančete a prokázáním, že dokáže izolovaně produkovat rytmický výstup podobný výstupu sarančete v letu. To objevil Wilson v roce 1961. Od té doby se objevily důkazy o přítomnosti centrálních generátorů vzorů u obratlovců, počínaje prací Elzbiety Jankowské na kočce v 60. letech 20. století v Göteborgu, která poskytla první důkaz o existenci CPG v míše. Tato část se zabývá úlohou centrálního generátoru vzorů v lokomoci u mihule a člověka.

Mihule byla použita jako model pro CPG obratlovců, protože ačkoli její nervová soustava má organizaci obratlovců, sdílí mnoho pozitivních vlastností s bezobratlými. Po vyjmutí z mihule může neporušená mícha přežívat několik dní in vitro. Má také velmi málo neuronů a lze ji snadno stimulovat k vytvoření fiktivního plaveckého pohybu, který svědčí o centrálním generátoru vzorů. Již v roce 1983 Ayers, Carpenter, Currie a Kinch navrhli, že u mihule existuje CPG zodpovědný za většinu vlnovitých pohybů včetně plavání vpřed a vzad, zahrabávání se do bahna a plazení po pevném povrchu, který sice nepřekvapivě neodpovídá aktivitě u intaktního zvířete, nicméně poskytuje základní lokomoční výstup. Bylo zjištěno, že různé pohyby jsou měněny neuromodulátory, včetně serotoninu ve studii Harris-Warricka a Cohena z roku 1985 a tachykininu ve studii Parkera a spol. z roku 1998. Pro studium CPG byl důležitý model CPG pro lokomoce u mihulí. Ačkoli Sten Grillner tvrdí, že lokomoční síť je charakterizována, což je tvrzení, které bylo zdánlivě nekriticky přijato v oblasti míšní lokomoční sítě, ve skutečnosti chybí mnoho detailů a Grillner nemůže poskytnout důkazy, kterými svá tvrzení dokládá (Parker 2006). Obecné schéma CPG mníka se nyní používá při vytváření umělých CPG. Například Ijspeert a Kodjabachian použili Ekebergův model pro mihuli k vytvoření umělých CPG a k simulaci plaveckých pohybů v substrátu podobném mihuli pomocí regulátorů založených na kódování SGOCE. V podstatě se jedná o první kroky k využití CPG ke kódování lokomoce u robotů. Model CPG pro obratlovce byl rovněž vyvinut jak pomocí Hodgkinova-Huxleyho formalismu, tak jeho variant a přístupů k řídicím systémům. Například Yakovenko a jeho kolegové vyvinuli jednoduchý matematický model, který popisuje základní principy navržené T. G. Brownem s integračními až prahovými jednotkami organizovanými pomocí vzájemně inhibičních spojení. Tento model je dostatečný k popisu komplexních vlastností chování, jako jsou různé režimy lokomoce s dominancí extenzorů a flexorů pozorované při elektrické stimulaci mezencefalické lokomoční oblasti (MLR), fiktivní lokomoce vyvolaná MLR.

Spojení mezi CPG, které řídí jednotlivé končetiny, řídí interlimbální koordinaci, a tím i chůzi u kvadrupedních a případně i bipedních zvířat. Koordinace levé a pravé končetiny je zprostředkována komisurálními a předozadními, stejně jako diagonální koordinace je zprostředkována dlouze vystupujícími propiospinálními interneurony. Poměr mezi levopravou alternací (zprostředkovanou geneticky identifikovanými třídami neuronů V0d a V0v) a levopravou synchronizaci podporujícími komisurálními interneurony (potenciálně zprostředkovanými neurony V3) určuje, zda se projeví chůze a klus (střídavé chůze) nebo cval a vázání (synchronní chůze). Tato rovnováha se mění s rostoucí rychlostí, potenciálně v důsledku modulace supraspinálním pohonem z MLR a zprostředkované retikulární formací, a způsobuje přechody chůze závislé na rychlosti, které jsou charakteristické pro kvadrupedální zvířata. K přechodu chůze do klusu dochází potenciálně v důsledku silnějšího poklesu trvání extenční než flekční fáze s rostoucí lokomoční rychlostí a mohl by být zprostředkován sestupnou diagonální inhibicí prostřednictvím dlouhých propriospinálních neuronů V0d, což vede k postupně se zvyšujícímu překrývání diagonálních končetin až k diagonální synchronizaci (klus). Komisurální a dlouhé propriospinální neurony jsou pravděpodobným cílem supraspinálních a somatosenzorických aferentních vstupů pro přizpůsobení interlimbální koordinace a chůze různým podmínkám prostředí a chování.

K lokomoci u lidí přispívají také centrální generátory vzorů. V roce 1994 Calancie a kol. popsali „první dobře definovaný příklad centrálního generátoru rytmu pro krokování u dospělého člověka“. Subjektem byl 37letý muž, který před 17 lety utrpěl poranění krční míchy. Po počátečním úplném ochrnutí pod krkem se subjektu nakonec vrátil určitý pohyb paží a prstů a omezený pohyb dolních končetin. Nezotavil se natolik, aby byl schopen udržet vlastní váhu. Po 17 letech subjekt zjistil, že když leží na zádech a vytahuje boky, jeho dolní končetiny vykonávají pohyby podobné krokům, dokud leží. „Tyto pohyby (i) zahrnovaly střídavé ohýbání a natahování kyčlí, kolen a kotníků, (ii) byly plynulé a rytmické, (iii) byly dostatečně silné, aby se subjekt brzy cítil nepříjemně kvůli nadměrnému svalovému „napětí“ a zvýšené tělesné teplotě, a (iv) nebylo možné je zastavit dobrovolným úsilím.“ Po rozsáhlém studiu subjektu došli experimentátoři k závěru, že „tyto údaje představují dosud nejjasnější důkaz, že taková síť u člověka existuje“. O čtyři roky později, v roce 1998, Dimitrijevic a spol. prokázali, že lidské bederní sítě vytvářející obrazce mohou být aktivovány pohonem na senzorické aferenty velkého průměru zadních kořenů. Při tonické elektrické stimulaci těchto vláken u osob s motoricky kompletním poškozením míchy (tj. osob, u nichž je mícha funkčně izolována od mozku) lze vyvolat rytmické, lokomotorické pohyby dolních končetin. Tato měření byla prováděna v poloze na zádech, čímž byla minimalizována periferní zpětná vazba. Následné studie ukázaly, že tato bederní lokomoční centra mohou kombinací a distribucí stereotypních vzorů do četných svalů dolních končetin vytvářet velkou škálu rytmických pohybů. Bylo také prokázáno, že lék aktivující CPG s názvem Spinalon, který působí centrálně po perorálním podání, částečně reaktivuje spinální lokomotorické neurony u pacientů s kompletním nebo motoricky kompletním poraněním míchy. Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u pětačtyřiceti dobrovolníků s chronickým poraněním AIS A/B (od 3 měsíců do 30 let po úrazu), kteří z bezpečnostních důvodů leželi v poloze na zádech, skutečně ukázala, že přípravek Spinalon pod maximální tolerovanou dávkou (MTD byla 500/125/50 mg/kg L-DOPA/karbidopa/buspiron) byl dobře tolerován. Předběžný důkaz účinnosti byl zjištěn také pomocí videozáznamu a elektromyografických záznamů, protože dávky nižší než MTD mohly akutně vyvolat rytmické pohyby nohou podobné lokomoci u skupin se Spinalonem, ale ne u skupin s placebem (kukuřičný škrob).

Neuromechanická kontrola lokomoce u savcůEdit

Pokud by trvání krokového cyklu a aktivace svalů byly fixní, nebylo by možné měnit rychlost těla a přizpůsobovat se měnícímu se terénu. Předpokládá se, že lokomoční CPG savců se skládá z „časovače“ (pravděpodobně v podobě spřažených oscilátorů), který generuje krokové cykly různého trvání, a z „vrstvy tvorby vzorů“, která vybírá a odstupňuje aktivaci motorických poolů. zvýšením nervového pohonu z lokomoční oblasti středního mozku (MLR) do míšní CPG se zvyšuje frekvence krokových cyklů (kadence). Trvání švihové a postojové fáze se mění společně v poměrně pevném vztahu, přičemž postojové fáze se mění více než švihové fáze.

Senzorické vstupy z končetin mohou zkracovat nebo prodlužovat trvání jednotlivých fází v procesu podobném řízení konečného stavu (v němž pravidla „jestliže-tedy“ určují, kdy dojde k přechodům mezi stavy). Například pokud končetina, která se houpe dopředu, dosáhne konce houpání za kratší dobu, než je aktuální doba trvání fáze ohýbání generovaná CPG, senzorický vstup způsobí, že časovač CPG ukončí houpání a zahájí fázi postoje. Kromě toho by s rostoucí rychlostí těla vrstva tvorby vzorů nelineárně zvyšovala aktivaci svalů, aby zajistila zvýšení nosných a tahových sil. Předpokládá se, že při dobře předvídaných pohybech se trvání fází a svalové síly generované CPG přesně shodují s těmi, které vyžadují vyvíjející se biomechanické události, což minimalizuje potřebné smyslové korekce. Pro popis tohoto procesu se vžil termín “neuromechanické ladění“

Obrázek 1 poskytuje zjednodušené schéma, které shrnuje tyto navrhované mechanismy. Příkaz určující požadovanou rychlost těla sestupuje z vyšších center do MLR, který řídí spinální lokomoční CPG. Časovač CPG vytváří příslušnou kadenci a trvání fáze a vrstva tvorby vzorů moduluje motoneuronální výstupy. Aktivované svaly odolávají protažení díky svým vlastním biomechanickým vlastnostem, což poskytuje rychlou formu zpětnovazební kontroly délky a rychlosti. Reflexy zprostředkované Golgiho šlachovým orgánem a dalšími aferenty poskytují dodatečnou kompenzaci zátěže, ale hlavní úlohou senzorických vstupů může být přizpůsobení nebo překonání CPG při přechodech mezi postojem a švihem a postojem.

Jak je popsáno v Neuromodulaci, lidská pohybová CPG je velmi přizpůsobivá a může reagovat na senzorické vstupy. Přijímá vstupy z mozkového kmene i z prostředí a udržuje tak síť v regulovaném stavu. Novější studie nejen potvrdily přítomnost CPG pro lidskou lokomoci, ale také potvrdily její robustnost a adaptabilitu. Například Choi a Bastian ukázali, že sítě odpovědné za lidskou chůzi jsou adaptabilní v krátkém i dlouhém časovém horizontu. Prokázali přizpůsobení různým vzorům chůze a různým kontextům chůze. Také ukázali, že různé pohybové vzorce se mohou adaptovat nezávisle na sobě. Dospělí lidé mohli dokonce chodit na běžících pásech, přičemž každá noha šla jiným směrem. Tato studie ukázala, že nezávislé sítě řídí chůzi vpřed a vzad a že sítě řídící každou nohu se mohou adaptovat nezávisle a mohou být vycvičeny k nezávislé chůzi. Lidé tedy také disponují centrálním generátorem vzorů pro lokomoci, který je schopen nejen rytmického generování vzorů, ale také pozoruhodné adaptace a užitečnosti v nejrůznějších situacích.

RespiraceEdit

Třífázový model je klasickým pohledem na dýchací CPG. Fáze respiračního CPG jsou charakterizovány rytmickou činností: (1) frenického nervu během nádechu; (2) větví rekurentního laryngeálního nervu, které inervují thyroarytenoidní sval během poslední fáze výdechu; (3) větví vnitřního mezižeberního nervu, které inervují triangularis sterni během druhé fáze výdechu. Na rytmicitu těchto nervů se klasicky pohlíží jako na nervy vycházející z jediného generátoru rytmu. V tomto modelu je fázování vytvářeno vzájemnou synaptickou inhibicí mezi skupinami sekvenčně aktivních interneuronů.

Navzdory tomu byl navržen alternativní model posílený určitými experimentálními údaji. Podle tohoto modelu je respirační rytmus generován dvěma spřaženými anatomicky odlišnými generátory rytmu, jedním v pre-Boetzingerově komplexu a druhým v retrotrapezoidním jádru / parafaciální respirační skupině. Další průzkum poskytl důkazy pro hypotézu, že jedna z těchto sítí je zodpovědná za inspirační rytmus a druhá za expirační rytmus. Inspirace a expirace jsou tedy odlišné funkce a jedna neindukuje druhou, jak se obecně soudí, ale jedna ze dvou dominuje chování tím, že generuje rychlejší rytmus.

PolykáníEdit

Polykání zahrnuje koordinovanou kontrakci více než 25 párů svalů v orofaryngu, hrtanu a jícnu, které jsou aktivní během orofaryngeální fáze, po níž následuje primární peristaltika jícnu. Polykání závisí na CPG umístěné v prodloužené míše, která zahrnuje několik motorických jader mozkového kmene a dvě hlavní skupiny interneuronů: dorzální polykací skupinu (DSG) v nucleus tractus solitarii a ventrální polykací skupinu (VSG) umístěnou ve ventrolaterální míše nad nucleus ambiguus. Neurony v DSG jsou zodpovědné za tvorbu polykacího vzorce, zatímco neurony ve VSG distribuují příkazy do různých motoneuronálních poolů. Stejně jako u jiných CPG může být fungování centrální sítě modulováno periferními a centrálními vstupy, takže polykací vzor je přizpůsoben velikosti bolusu.

V této síti hrají hlavní roli centrální inhibiční spojení, která vytvářejí rostrkaudální inhibici, jež je paralelní s rostrkaudální anatomií polykacího traktu. Když jsou tedy aktivní neurony ovládající proximální části traktu, jsou inhibovány neurony ovládající distálnější části. Kromě typu spojení mezi neurony se na utváření a načasování polykacího vzorce pravděpodobně podílejí i vnitřní vlastnosti neuronů, zejména neuronů NTS.

Polykací CPG je flexibilní CPG. To znamená, že přinejmenším některé polykací neurony mohou být multifunkční a patřit k poolům neuronů, které jsou společné pro několik CPG. Jedním z takových CPG je dýchací CPG, u kterého byla pozorována interakce s polykacím CPG.

Generátory rytmuEdit

Centrální generátory vzorů mohou u obratlovců hrát roli i při generování rytmu pro jiné funkce. Například systém vibrissa u potkanů využívá netradiční CPG pro metací pohyby. „Stejně jako jiné CPG může generátor fňukání fungovat bez kortikálního vstupu nebo senzorické zpětné vazby. Na rozdíl od jiných CPG se však motoneurony vibrisy aktivně podílejí na rytmogenezi tím, že převádějí tonické serotonergní vstupy na vzorovaný motorický výstup zodpovědný za pohyb vibrisy.“ Dýchání je další nelokomoční funkcí centrálních generátorů vzorů. Například larvální obojživelníci uskutečňují výměnu plynů z velké části prostřednictvím rytmické ventilace žaber. Studie ukázala, že ventilace plic v mozkovém kmeni pulců může být řízena mechanismem podobným pacemakeru, zatímco u dospělých býložravců se dýchací CPG přizpůsobuje v průběhu dospívání. CPG tedy zastávají u obratlovců širokou škálu funkcí a jsou široce adaptabilní a proměnlivé v závislosti na věku, prostředí a chování.

Mechanismus rytmických generátorů: postinhibiční odrazEdit

Rytmičnost CPG může být také výsledkem časově závislých buněčných vlastností, jako je adaptace, opožděná excitace a postinhibiční odraz (PIR). PIR je vnitřní vlastnost, která vyvolává rytmickou elektrickou aktivitu depolarizací membrány po odeznění hyperpolarizujícího podnětu. „Může být vyvolán několika mechanismy včetně hyperpolarizací aktivovaného kationtového proudu (Ih) nebo deinaktivace depolarizací aktivovaných vnitřních proudů.“ Po ukončení inhibice lze toto období PIR vysvětlit jako dobu se zvýšenou excitabilitou neuronů. Je to vlastnost mnoha neuronů CNS, která někdy vede k „výbuchům“ akčních potenciálů následujících bezprostředně po inhibičním synaptickém vstupu.“ Z tohoto důvodu se předpokládá, že PIR může přispívat k udržení oscilační aktivity v neuronálních sítích, které se vyznačují vzájemnými inhibičními spojeními, jako jsou ta, která se podílejí na lokomočním chování. Kromě toho se PIR často zahrnuje jako prvek do výpočetních modelů neuronových sítí, které zahrnují vzájemnou inhibici.“ Například „PIR u neuronů račího strečového receptoru je způsobena zotavením z adaptace v průběhu inhibiční hyperpolarizace. Jedním z rysů tohoto systému je, že k PIR dochází pouze tehdy, pokud je hyperpolarizace zavedena na pozadí excitace, způsobené v tomto případě protažením. Zjistili také, že PIR lze u receptoru protažení vyvolat hyperpolarizačními proudovými pulzy. To bylo důležité zjištění, protože ukázalo, že PIR je vnitřní vlastností postsynaptického neuronu, která souvisí se změnou membránového potenciálu spojenou s inhibicí, ale je nezávislá na receptorech vysílače nebo presynaptických vlastnostech. Tento závěr obstál ve zkoušce času a označil PIR za robustní vlastnost neuronů CNS v nejrůznějších souvislostech.“ Tuto buněčnou vlastnost lze nejsnáze pozorovat na neuronálním obvodu mihule. Plavecký pohyb vzniká střídáním nervové aktivity mezi levou a pravou stranou těla, což způsobuje jeho ohýbání tam a zpět a zároveň vytváří oscilační pohyby. Zatímco se mihule ohýbá doleva, na pravé straně dochází k reciproční inhibici, která způsobuje její uvolnění v důsledku hyperpolarizace. Bezprostředně po tomto hyperpolarizačním podnětu interneurony pomocí postinhibičního odrazu zahájí aktivitu na pravé straně. Depolarizace membrány způsobí její kontrakci, zatímco reciproční inhibice je nyní aplikována na levou stranu.

Funkce u bezobratlých živočichůEdit

Jak bylo popsáno dříve, CPG mohou fungovat různými způsoby také u bezobratlých živočichů. U měkkýše Tritonia moduluje CPG reflexní stažení, únikové plavání a plazení. CPG se uplatňují také při letu u sarančat a v dýchacích systémech u jiného hmyzu. Centrální generátory vzorů hrají širokou roli u všech živočichů a téměř ve všech případech vykazují úžasnou variabilitu a přizpůsobivost

.